Resistência antimicrobiana: quais opções de tratamento teremos no futuro?

A resistência antimicrobiana (RAM), particularmente a bacteriana, tornou-se uma ameaça crucial à saúde global, comprometendo a eficácia do tratamento e prevenção de infecções. Com aproximadamente 5 milhões de mortes associadas à RAM bacteriana em 2019, e este número projetado para aumentar substancialmente até 2050 se não for abordado, medidas urgentes são imperativas. Por exemplo, a pandemia de COVID-19 intensificou o uso de antibióticos e acelerou o desenvolvimento de resistência patogênica.

Reconhecendo os efeitos globais e o rápido avanço neste campo, Ho e colaboradores (2025) forneceram uma atualização concisa sobre a RAM bacteriana, abrangendo a epidemiologia, os mecanismos de resistência, as abordagens terapêuticas não antibióticas emergentes e os papéis potenciais da inteligência artificial.

A RAM contribui para cerca de 9% de todas as mortes globais, afetando 13,7 milhões de pessoas em 2019. As incidências variaram de 28,0 (Australásia) a 114,8 (África subsaariana ocidental) por 100.000 pessoas. Os efeitos da morbidade ou mortalidade relacionada à RAM são particularmente graves em países de baixa e média renda (PBMR), agravando a pobreza extrema.

O estudo Carga Global de Doenças de 2022 identificou Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Acinetobacter baumannii e P. aeruginosa como as seis principais causas (73%) de mortes associadas à RAM em 2019. Esses patógenos podem sobreviver ou prosperar em ambientes de saúde devido ao seu extenso repertório de mecanismos de resistência intrínsecos ou adquiridos.

Inicialmente observada em países de alta renda, a RAM emergiu rapidamente em PBMR, atribuída principalmente ao profundo uso de antibióticos e ao aumento da detecção por meio de programas de vigilância. A maioria das infecções por RAM, incluindo infecções do trato urinário, infecções sexualmente transmissíveis (especialmente aquelas causadas por Neisseria gonorrhoeae), febre tifoide e infecções relacionadas a S. pneumoniae, são adquiridas na comunidade. Comparado com aqueles em países de alta renda, pacientes em PBMR enfrentam um risco consideravelmente maior de desenvolver infecções nosocomiais, sendo as infecções do trato urinário e infecções do sítio cirúrgico as mais prevalentes.

Ademais, a RAM representa ameaças substanciais à saúde de jovens (<5 anos), idosos (>65 anos) e pacientes fracos ou imunocomprometidos, para os quais o surgimento de infecções resistentes a medicamentos é acelerado pelo uso de antibióticos profiláticos e necessidade de tratamentos prolongados.

Questões socioeconômicas desempenham um papel crucial na RAM. Regiões com pouco acesso a água potável, instalações sanitárias e antibióticos eficazes, além de infraestruturas de saúde frágeis, representam mais de 90% das mortes relacionadas à RAM. Em PBMR, a escassez de capacidade básica de testes diagnósticos contribui para o uso incorreto ou excessivo de antibióticos.

A globalização, a mobilidade humana, o turismo e as mudanças climáticas podem influenciar a disseminação da RAM. Estudos forneceram evidências da disseminação global de Salmonella Typhi resistente a medicamentos por meio de viagens ou migração.

As práticas agrícolas têm maior probabilidade de influenciar a distribuição de genes de RAM. Os antibióticos são amplamente utilizados no gado para prevenção e tratamento de doenças, superando o uso humano global. A transmissão a humanos por meios zoonóticos pode gerar o desenvolvimento de reservatórios de bactérias e genes de RAM.

Após a descoberta da penicilina, 20 novas classes estruturais de antibióticos foram desenvolvidas entre 1930 e 1960. No entanto, a estagnação no desenvolvimento de novos fármacos desde a década de 1980 levou à dependência excessiva dos antibióticos existentes. Mecanismos de resistência multifacetados evidenciados por bactérias, incluindo permeabilidade reduzida da membrana, o uso de bombas de efluxo, modificação enzimática ou degradação de antibióticos, modificação de alvos de antibióticos e mecanismos adaptativos, como a formação de biofilme, afetam a eficácia de quase todos os antibióticos conhecidos.

Embora o tempo para o desenvolvimento de resistência possa variar entre diferentes combinações de antibióticos e bactérias, a maioria da RAM normalmente ocorre dentro de 0 a 6 meses após a exposição ao antibiótico, ressaltando o formidável desafio da resistência antimicrobiana.

> Antibióticos de última geração

Desde 2010, 29 antibióticos receberam autorização de comercialização; a maioria deles são modificações de classes existentes, como carbapenêmicos, aminoglicosídeos e macrolídeos. Apesar dos esforços, a resistência cruzada entre antibióticos antigos e novos dentro das mesmas classes normalmente ocorre devido aos numerosos genes de resistência nos resistomas, o que restringe a eficácia desses novos compostos. atuem por meio de novos modos de ação são urgentemente necessários.

Teixobactina, um novo membro dos antibióticos que se ligam ao lipídio-II, tem sido amplamente relatado como um grande divisor de águas. No entanto, apesar da novidade química e da atividade antimicrobiana de amplo espectro, seu mecanismo de ação é compartilhado por vários outros medicamentos.

Durlobactam, ou ETX2514, é um dos poucos anti-infecciosos identificados até o momento com uma nova estrutura química e recebeu aprovação da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, em combinação com sulbactam (um inibidor de β-lactamase genérico), para o tratamento de infecções causadas por A. baumannii multirresistente. O fármaco é um inibidor de β-lactamase diazabiciclooctano projetado racionalmente com potente atividade contra várias classes de β-lactamase e proteínas de ligação à penicilina.

Apesar dos avanços nos métodos de triagem de alto rendimento e na descoberta de medicamentos antibacterianos baseados em alvos, a maioria dos sucessos pertence a bacilos Gram-positivos, destacando, assim, os enormes desafios na resistência das bactérias.

Para combater a RAM, a Organização Mundial da Saúde (OMS) estabeleceu recentemente um plano de ação global com cinco componentes. Os objetivos finais são minimizar ou prevenir o desenvolvimento de RAM, reduzir seus efeitos na saúde humana e animal e na economia global e aumentar a longevidade das terapias atualmente disponíveis.

> Prevenção e controle de infecções, acesso a antibióticos e administração de antimicrobianos

Os programas de prevenção e controle de infecções são a pedra angular no combate à RAM. Uma análise recente estimou que garantir o acesso universal à água, saneamento e higiene e vacinas poderia prevenir mais de 337.000 mortes associadas à RAM anualmente.

As vacinas são eficazes contra a RAM, tanto direta quanto indiretamente, pois eliminam a necessidade de antibióticos de primeira e segunda linha, reduzindo assim o surgimento de isolados resistentes a medicamentos e a necessidade de internação hospitalar. Alcançar cobertura vacinal suficiente para estabelecer a imunidade de rebanho também pode interromper efetivamente a circulação de cepas resistentes, conforme documentado para os imunizantes conjugados pneumocócicos e Haemophilus influenzae. Além disso, as vacinas antivirais reduzem a incidência de doenças virais e minimizam o uso desnecessário ou inadequado de antibióticos nessas infecções em 13–64%.

Melhorar o acesso sustentável e equitativo a antibióticos eficazes, particularmente em PBMR, é fundamental para atingir a meta global até 2030: redução de 10% nas mortes atribuíveis à RAM, diminuição de 20% no uso inadequado de antibióticos em humanos e de 30% em animais. As principais abordagens para atingir esses objetivos incluem custos reduzidos de desenvolvimento desses fármacos, maior disponibilidade de formulações genéricas e políticas que incentivam o desenvolvimento de antibióticos.

Além de garantir o acesso a antibióticos, o uso inadequado também não deve ser negligenciado. Uma revisão sistemática destacou uma prevalência surpreendente (63,4%) de dispensação desses medicamentos sem receita médica em farmácias comunitárias em todo o mundo. Esse ocorrido é impulsionado principalmente pela forte demanda e escassez de conhecimento ou conscientização relevantes nos pacientes, serviços de saúde alternativos inacessíveis ou dispendiosos, incentivos pessoais dos prescritores e administração de antimicrobianos fraca. Essas questões destacam a necessidade de estratégias ou intervenções direcionadas nessas áreas, incluindo melhor educação ou conscientização de pacientes e prescritores, melhor comunicação entre paciente e médico ou paciente e prescritor e administração ou políticas antimicrobianas fortalecidas em comunidades e hospitais.

> Fortalecimento da vigilância e diagnóstico da RAM

Em 2015, a OMS lançou o Sistema Global de Vigilância do Uso e da Resistência Antimicrobiana. Embora o número de países que entraram no sistema tenha aumentado, a heterogeneidade dos dados é um desafio bem reconhecido nos sistemas de vigilância.

A vigilância da RAM é uma pedra angular fundamental para a administração de antimicrobianos. Os dados de vigilância da RAM podem ajudar a selecionar o uso dos antibióticos mais eficazes (e de espectro estreito), orientar os protocolos, reduzir a prescrição inadequada e preservar os antibióticos de último recurso para infecções específicas resistentes a medicamentos.

O diagnóstico oportuno e preciso é essencial para reduzir o uso excessivo ou inadequado de antibióticos, pois a incerteza diagnóstica pode levar à prescrição desnecessária. Diagnósticos moleculares de alto rendimento, incluindo o sequenciamento de genoma inteiro, têm sido cada vez mais implantados para testes ou detecção microbiana rápidos no ponto de atendimento, investigação de RAM, vigilância e surtos na última década. Em particular, esse teste permite a análise abrangente e rápida de todo o genoma de um organismo, fornecendo a mais alta resolução possível para discriminar as capacidades ou características de um patógeno. No entanto, essa tecnologia requer infraestrutura, expertise e investimento substanciais, o que restringe a sua acessibilidade ou utilidade em PBMR. Há uma necessidade urgente de tecnologias genômicas rápidas e de baixo custo aplicadas localmente para traduzir os benefícios da pesquisa genômica para os sistemas globais de saúde.

> Anticorpos

Anticorpos monoclonais humanos têm sido usados principalmente para tratar câncer e doenças autoimunes. Palivizumab, o primeiro anticorpo monoclonal humano que se mostrou eficaz contra doenças infecciosas, foi aprovado em 1998 pelo FDA para prevenir a infecção viral sincicial respiratória em bebês de alto risco. Posteriormente, em 2016, o obiltoxaximabe foi aprovado para tratar o antraz inalatório (em combinação com antibióticos).

Os anticorpos monoclonais humanos exercem atividade antimicrobiana rápida e sustentada por meio de vários mecanismos potenciais, incluindo opsonização aprimorada para fagocitose, atividade bactericida direta, deposição de complemento, antivirulência e neutralização de toxinas. A alta especificidade dessas substâncias preserva a microbiota natural do hospedeiro e minimiza a pressão seletiva para resistência cruzada.

Atualmente, 14 produtos de anticorpos monoclonais humanos estão em desenvolvimento para infecções causadas pelos patógenos Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp e Clostridioides difficile. De nota, o tosatoxumab (também conhecido como AR-301), específico para a toxina α de S. aureus, concluiu seu primeiro ensaio de fase 3 em combinação com antibióticos padrão, mostrando uma duplicação da eficácia em indivíduos mais velhos (com mais de 65 anos) com pneumonia associada à ventilação.

Um ensaio de fase 2 foi conduzido para avaliar a eficácia do suvratoxumab, um anticorpo monoclonal humano direcionado à toxina α, na redução da incidência de pneumonia por S. aureus. O estudo não atingiu o endpoint definido (ou seja, alteração da incidência de infecção 30 dias após o tratamento), embora o tenha reduzido a duração da internação hospitalar, ventilação mecânica e tratamento.

Ademais, dois ensaios de fase 3 mostraram com sucesso a eficácia do bezlotoxumab na redução do risco de infecção recorrente por C. difficile em cerca de 40%, com um benefício mais pronunciado observado no grupo de maior risco.

> Conjugado anticorpo-antibiótico

 Os conjugados anticorpo-antibiótico são tratamentos que consistem em anticorpos monoclonais covalentemente ligados a antibióticos potentes. São projetados para se ligarem seletivamente a antígenos específicos e entregarem antibióticos diretamente ao local da infecção. Uma única dose de um conjugado anticorpo-antibiótico altamente eficaz, contendo anticorpos anti-S. aureus conjugados à vancomicina, administrada 24 horas após a infecção, mostrou eficácia na erradicação dessa bactéria. O efeito foi consideravelmente melhor do que o observado com a vancomicina duas vezes ao dia. Este estudo demonstrou o potencial dos conjugados anticorpo-antibiótico para superar as limitações, incluindo propriedades farmacocinéticas ruins, baixos índices terapêuticos e toxicidade indesejada. Assim, os conjugados anticorpo-antibiótico poderiam eventualmente ser usados para tratar a tuberculose e outras infecções desafiadoras.

> Peptídeos antimicrobianos

Em vista de sua potente e rápida atividade antimicrobiana de amplo espectro, os peptídeos antimicrobianos têm se mostrado muito promissores como terapia potencial para combater a RAM. Suas propriedades favoráveis são atribuídas ao multi-alvo da integridade da membrana, biossíntese da parede celular, membrana citoplasmática ou uma combinação destes. Além disso, possuem propriedades imunomoduladoras, de cicatrização de feridas e uma série de outras propriedades.

Até o momento, aproximadamente 20.000 peptídeos antimicrobianos naturais ou sintéticos foram descobertos. No entanto, a sua tradução clínica tem sido desafiada por vários fatores, incluindo suscetibilidade à proteólise, baixa biodisponibilidade oral, custo e potencial toxicidade. Além disso, não mostraram superioridade sobre os antibióticos convencionais em ensaios clínicos de fase 2 ou fase 3. Portanto, são mais adequados para administração tópica do que para administração sistêmica.

A terapia combinada de peptídeos antimicrobianos e antibióticos serve como outra estratégia atraente que pode aumentar a atividade antimicrobiana geral e reduzir a toxicidade. Há um interesse crescente na utilização da tecnologia peptidomimética, design de peptídeos assistido por inteligência artificial, para aumentar a eficácia, segurança e estabilidade dos peptídeos antimicrobianos.

> Bacteriófagos

São vírus que infectam bactérias e são incrivelmente abundantes na biosfera. Embora a sua resistência bem conhecida, os bacteriófagos têm várias vantagens potenciais no combate à RAM, pois como tem de alvo bactérias específicas, não impactam na microbiota intestinal, assim, reduzem a resistência cruzada. Ademais, alguns contêm despolimerases de polissacarídeos que podem degradar biofilmes, auxiliando na erradicação bacteriana. Por fim, também podem sinergizar com antibióticos.

Uma revisão sistemática destacou o potencial dos bacteriófagos no tratamento de condições como pneumonia, sepse, meningite, infecções de feridas e infecções da córnea, causadas por patógenos multirresistentes. A erradicação bacteriana foi alcançada na maioria (87%) dos estudos, com boa segurança (7% de efeitos colaterais) e tolerabilidade.

Entre as principais desvantagens, os bacteriófagos são difíceis de purificar e podem invocar uma resposta imune. Sua especificidade é outra desvantagem potencial, pois o agente infeccioso causador deve primeiro ser identificado antes do tratamento. A sua resistência é bem conhecida e pode exigir o uso de coquetéis ou consórcios de bacteriófagos, que usam vários fagos distintos.

Uma solução seria os bacteriófagos geneticamente modificados que podem ter maior eficácia e menor desenvolvimento de resistência. Outro recurso evolutivo é o treinamento de bacteriófagos por pré-adaptação aos seus hospedeiros bacterianos-alvo em laboratório antes do uso em terapia, aumentando assim sua capacidade de suprimir o crescimento bacteriano e retardar o desenvolvimento de resistência.

Apesar de seu potencial, até o momento, os tratamentos baseados em bacteriófagos não se traduziram em resultados positivos para os pacientes em ensaios controlados randomizados. O tratamento personalizado requer a identificação dos bacteriófagos ativos, o que é caro e demorado. A escassez de financiamento para pesquisa e diretrizes ou regulamentos definitivos para a comercialização de bacteriófagos, alto padrão de boas práticas de fabricação e farmacocinética ou farmacodinâmica complexas apresentam mais obstáculos para a tradução da terapia para o uso clínico.

> Terapia genética

As bactérias usam vários mecanismos para resistir aos bacteriófagos, incluindo o sistema imunológico CRISPR. A descoberta desse sistema levou a várias tecnologias genéticas novas, particularmente a edição do genoma com o sistema de nuclease CRISPR-Cas9. Reprogramar as nucleases Cas9 introduz lesões cromossômicas irreversíveis em bactérias, causando a morte celular. Essa observação levou ao desenvolvimento de nucleases Cas9 como agentes antimicrobianos específicos de sequência, permitindo a morte seletiva de uma ou mais espécies bacterianas em uma população heterogênea. Resultados pré-clínicos promissores revelaram a destruição de S. aureus virulento e resistente a antibióticos.

 Essa estratégia poderia potencialmente permitir a descolonização seletiva de bactérias resistentes a antibióticos, sem interferir na microbiota. Assim, devido às suas capacidades, o CRISPR-Cas9 está posicionado como uma alternativa promissora aos antibióticos de pequenas moléculas. No entanto, é necessário mais trabalho para refinar os métodos de entrega, pureza, escalabilidade e gama de hospedeiros, para permitir a aplicação generalizada da terapia genética.

A inteligência artificial está emergindo como uma ferramenta poderosa para lidar com doenças infecciosas e abordar a RAM, variando desde testes de sensibilidade a antibióticos, vigilância, administração de antimicrobianos e diagnóstico, até descoberta ou desenvolvimento de novos medicamentos.

Os testes fenotípicos tradicionais de sensibilidade a antibióticos dependem de métricas de crescimento bacteriano e geralmente exigem 24–48 horas (ou mais para bactérias de crescimento lento, como Mycobacterium tuberculosis), o que atrasa o uso de tratamentos. A inteligência artificial está sendo cada vez mais usada para analisar dados de sequenciamento de genoma inteiro para predição rápida da sensibilidade a antibióticos e vigilância da RAM, reduzindo a demanda substancial por recursos ou expertise de bioinformática necessários para a análise de sequenciamento de genoma inteiro. Essa abordagem oferece grande promessa para programas de vigilância da RAM em larga escala, particularmente em PBMR. Modelos de aprendizado de máquina altamente precisos foram desenvolvidos para orientar o uso de antibióticos específicos (e de espectro estreito), reduzindo efetivamente o uso dos de segunda linha (em cerca de 70%) e dos inadequados (em cerca de 20%), em comparação com aqueles observados em tratamentos prescritos por clínicos, promovendo assim a administração de antimicrobianos. O aprendizado de máquina também permitiu diagnósticos médicos automatizados e rápidos baseados em imagem para várias doenças infecciosas, como tuberculose e ceratite infecciosa.

Além disso, o vasto espaço químico oferece oportunidades empolgantes para a descoberta e o desenvolvimento de medicamentos antimicrobianos assistidos por inteligência artificial. Por exemplo, um algoritmo genético de inteligência artificial foi aproveitado para projetar a guavanina-2, uma molécula que demonstrou potente eficácia anti-infecciosa em um modelo animal pré-clínico. Essa substância também exibiu um mecanismo de morte bacteriana por meio da hiperpolarização da membrana, um insight que não foi programado no algoritmo, revelando uma propriedade biológica emergente.

Além disso, algoritmos têm sido usados para minerar rapidamente proteomas inteiros (por exemplo, o humano), levando à descoberta de milhares de antimicrobianos potenciais, muitos dos quais exibiram atividade antimicrobiana in vivo.

A principal limitação ao aplicar a inteligência artificial a pequenas moléculas é que os compostos identificados podem não ser quimicamente sintetizáveis, mas a perspectiva empolgante é que os modelos computacionais mais recentes podem lidar com várias saídas, permitindo que a toxicidade, a farmacologia e a solubilidade sejam modeladas juntamente com a atividade.

A RAM representa uma ameaça crucial à saúde global, que está associada a alta morbidade e mortalidade, internação hospitalar prolongada e aumento dos custos de saúde. Sua abordagem requer esforços sustentáveis e colaborativos, que incluem melhorar as políticas locais e internacionais e a educação sobre o uso de antibióticos, fortalecer os sistemas de vigilância, prevenir infecções e transmissão relacionadas à RAM e desenvolver novas tecnologias e terapias antimicrobianas alternativas. É crucial fomentar esforços de pesquisa colaborativos e sustentáveis para mitigar efetivamente a ameaça da resistência e salvaguardar o futuro da medicina moderna, da saúde global e da economia.