Repensando a testosterona e o câncer de próstata

Em 1941, Huggins e Hodges relataram que a castração ou a administração de estrogênio fazia com que um biomarcador sérico, a fosfatase ácida, diminuísse em homens com câncer de próstata (CaP) metastático. Este foi o primeiro tratamento para pacientes com CaP avançado, e a privação androgênica permanece como o pilar terapêutico até hoje. Eles também relataram que injeções de testosterona (T) faziam a fosfatase ácida aumentar e concluíram que “o câncer de próstata é ativado por injeções de andrógenos”. Huggins foi laureado com o Prêmio Nobel de Medicina ou Fisiologia em 1966.

Nos 60 anos seguintes, houve uma proibição quase total do uso da terapia com testosterona (TTh) devido ao receio de que aumentar os níveis séricos desse hormônio causaria o surgimento de CaP de novo ou provocaria um crescimento rápido e agressivo do tumor.

Como urologista recém-formado em 1988, Morgentaler atendeu pacientes masculinos com problemas sexuais desafiadores. A sua curiosidade pela terapia com testosterona surgiu de pesquisas anteriores em que restaurou o comportamento sexual de lagartos machos castrados (Anolis carolinensis) com implantes intracranianos de testosterona. Ele se perguntou se os homens responderiam como os lagartos. E eles responderam! Além das melhorias na libido e na função erétil, os pacientes relataram benefícios não sexuais, como: “Minha esposa gosta de mim novamente” e “Acordo otimista com o meu dia”.

Para evitar a possibilidade de que a TTh desencadeasse o crescimento rápido de um CaP oculto, Morgentaler insistiu por anos na realização de biópsias prostáticas antes do tratamento. A taxa de 14% de CaP observada em homens com baixos níveis de testosterona e PSA normal foi chocante, já que se supunha que homens com testosterona baixa tinham um risco extremamente baixo desse tumor. Ainda assim, ele acreditava que aumentar a testosterona era um problema e, por anos, repetiu aos residentes as mesmas frases que aprendi: “Administrar testosterona é como jogar gasolina no fogo” e “alimentar um tumor faminto”.

No entanto, uma grande quantidade de evidências desafia o conceito de que andrógenos impulsionam o CaP. Testosterona endógena mais alta não confere maior risco de desenvolver o tumor em comparação a níveis mais baixos. O risco de CaP de alto grau é reduzido com TTh. Vários estudos observacionais amplos não mostram aumento na taxa desse tumor em homens que recebem TTh. Ensaios clínicos randomizados de grande porte encontraram baixas taxas de CaP nos grupos de TTh, comparáveis aos grupos placebo.

O mais poderoso conjunto de evidências vem do estudo TRAVERSE, o maior ensaio clínico randomizado sobre hormônio até o momento, envolvendo 5.246 homens com testosterona baixa randomizados para gel de testosterona diário ou gel placebo, com seguimento de 33 meses. O principal objetivo foi abordar preocupações da FDA sobre risco cardiovascular (CV) com TTh. Os resultados não mostraram aumento nesse risco. O principal desfecho de segurança prostática foi a incidência de CaP de alto grau, e o CaP em geral foi um desfecho secundário. Apenas 12 casos foram identificados no grupo T, dos quais 5 eram de alto risco. Resultados quase idênticos foram obtidos no grupo placebo, com 11 casos no total, incluindo 3 de alto risco. Esses resultados fornecem evidências conclusivas de que a TTh não está associada a um aumento do risco de CaP.

A história natural do CaP também desafia essa narrativa: homens tendem a desenvolver o tumor em idades mais avançadas, quando os níveis de testosterona estão baixos, enquanto é extremamente raro em homens de 20 anos, quando os níveis de testosterona estão no pico.

Ao longo de sua carreira, Morgentaler ofereceu TTh a homens em circunstâncias progressivamente mais arriscadas: primeiro a homens com risco de CaP, depois àqueles aparentemente curados e, por fim, a homens com doença metastática. Essa mudança radical foi motivada pela compaixão por pacientes sofrendo com reduções severas na qualidade de vida devido à deficiência de testosterona e pela observação repetida de que a TTh não causava progressão rápida da doença nesses homens.

Um cientista de 94 anos, com metástases extensas em ossos e linfonodos, viajou pelo país para solicitar TTh. Ele interrompeu o tratamento padrão com privação androgênica devido à fraqueza extrema. Morgentaler o alertou de que a TTh poderia causar crescimento tão rápido do câncer que ele poderia morrer em dias. Ele respondeu: “Tenho 94 anos e câncer metastático. Vou morrer em breve. Enquanto estiver vivo, quero viver bem.” Após três semanas de TTh, ele estava se exercitando, correspondendo com colegas e havia recuperado o apetite. Ele viveu 11 meses.

O ceticismo sobre o risco de CaP com TTh não é novo. Estudos das décadas de 1980 e 1990 não implicaram níveis séricos mais altos de testosterona como problema para o tumor. Em 1994, pesquisadores experientes argumentaram que não havia evidências associando TTh ao aumento do risco de CaP.

Dois motivos sustentam a narrativa testosterona-CaP. Primeiro, Huggins promoveu-a por mais de 25 anos, influenciando a opinião médica. No entanto, em seu artigo original, ele injetou testosterona em apenas 3 homens, forneceu resultados para 2, sendo que um já era castrado. Sua conclusão foi baseada em resultados inconsistentes de fosfatase ácida em um único paciente intacto hormonalmente que recebeu injeções por apenas 18 dias.

Segundo, pressupôs-se erroneamente que concentrações crescentes de andrógenos levam a maior crescimento do CaP. Contudo, o requisito prostático por andrógenos parece ser plenamente satisfeito a níveis de testosterona de aproximadamente 250 ng/dl, devido à saturação do receptor androgênico. Concentrações acima desse ponto não parecem causar mais atividade metabólica ou crescimento prostático.

As evidências não justificam restringir a TTh em homens com CaP. Uma modesta e tranquilizadora experiência clínica, incluindo em homens com tumor metastático, sugere a reavaliação dessas restrições nas recomendações e diretrizes clínicas.

Morgentaler aprendeu algumas lições dessa jornada científica: desafie suposições, mesmo conceitos fundamentais podem estar errados; leia fontes primárias e tire suas próprias conclusões; e não tema tentar coisas novas na medicina – é o único caminho para avançarmos pelos pacientes.