Reducir el colesterol LDL un 49 % con edición CRISPR

Un ensayo clínico de fase 1, cuyos resultados fueron publicados en The New England Journal of Medicine, ha demostrado que la edición genética dirigida al gen ANGPTL3 (proteína similar a la angiopoyetina 3) puede lograr una reducción del colesterol LDL y los triglicéridos en pacientes con niveles extremadamente elevados y resistentes a los tratamientos convencionales.

La intervención, basada en la tecnología CRISPR-Cas9 encapsulada en nanopartículas lipídicas, indujo una mutación de pérdida de función en el gen ANGPTL3 dentro del hígado, lo que resultó en una disminución promedio del 49 % en el colesterol LDL y del 55 % en los triglicéridos durante más de un año, con una sola administración.

El estudio, realizado en un grupo reducido de 15 pacientes con hipercolesterolemia familiar o resistencia a estatinas, evaluó la seguridad y eficacia de cinco dosis distintas de la terapia de edición genética CTX310. Los participantes, que presentaban niveles de colesterol peligrosamente altos y no respondían a la medicación estándar, recibieron una infusión de CRISPR-Cas9 diseñada para silenciar el gen ANGPTL3, un regulador clave del metabolismo de lípidos. La inactivación natural de este gen, observada en aproximadamente 1 de cada 250 personas, se asocia con niveles extraordinariamente bajos de colesterol LDL y un riesgo mínimo de enfermedad cardiovascular.

El gen ANGPTL3 codifica una proteína que inhibe la actividad de la lipoproteína lipasa (LPL), enzima responsable de la hidrólisis de los triglicéridos ricos en lipoproteínas y la captación de remanentes de quilomicrones. Al desactivar ANGPTL3, se promueve la degradación de las lipoproteínas aterogénicas, lo que reduce los niveles de LDL-C y triglicéridos en el torrente sanguíneo. Este mecanismo imita una condición genética natural en la que los portadores de mutaciones de pérdida de función en ANGPTL3 presentan niveles extremadamente bajos de lípidos y un riesgo cardiovascular reducido, sin consecuencias clínicas adversas aparentes.

La terapia utiliza nanopartículas lipídicas para dirigir el sistema CRISPR-Cas9 específicamente al hígado, minimizando el riesgo de edición genética no intencional en otros tejidos. Este enfoque de terapia génica hepatoespecífica es crucial para garantizar la seguridad, ya que limita la acción de CRISPR a las células hepáticas, donde el gen ANGPTL3 ejerce su principal función reguladora.

En el ensayo, los pacientes que recibieron la dosis más alta experimentaron una reducción del 49 % en LDL-C y del 55 % en triglicéridos, efectos que se mantuvieron durante más de 12 meses sin requerir tratamientos adicionales. Estos resultados son especialmente relevantes en el contexto de la hipercolesterolemia familiar.

Actualmente, menos del 50 % de los pacientes adheridos a estatinas mantienen un control óptimo de sus niveles de colesterol, y entre el 33 % y el 50 % abandonan el tratamiento en el primer año.

El Dr. Steven Nissen, uno de los investigadores principales, destacó que tanto el colesterol LDL como los triglicéridos están asociados con eventos cardiovasculares mayores, como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte. La posibilidad de un tratamiento de una sola dosis que mantenga niveles bajos de lípidos durante un período prolongado podría transformar el manejo de la dislipidemia, especialmente en pacientes con resistencia a estatinas o intolerancia a otros fármacos hipolipemiantes.

Aunque los resultados son prometedores, el estudio se limitó a un grupo pequeño de pacientes (n=15), por lo que se requieren ensayos clínicos de fase 2 y 3 con poblaciones más amplias y períodos de seguimiento más largos para confirmar la seguridad y eficacia a largo plazo. Además, será fundamental evaluar el perfil de efectos adversos en un mayor número de participantes, así como el costo y la accesibilidad de esta terapia innovadora.

La edición genética ha demostrado ser una herramienta revolucionaria en el tratamiento de enfermedades genéticas raras, como la anemia de células falciformes y la beta-talasemia. Sin embargo, su aplicación en enfermedades comunes, como la hipercolesterolemia, aún requiere mayor evidencia clínica.