Qual é o papel dos receptores muscarínicos na esquizofrenia?

Esquizofrenia é uma síndrome psiquiátrica comum e complexa, composta por três domínios principais de sintomas: positivos (ex.: alucinações, delírios, pensamento e fala desordenados), negativos (ex.: falta de motivação, ausência de expressão emocional ou retraimento social) e cognitivos (ex.: prejuízo na atenção, concentração, memória e funções executivas). Embora a progressão natural da doença seja altamente variável, muitos pacientes permanecem incapacitados por toda a vida.

O primeiro medicamento antipsicótico amplamente utilizado, a clorpromazina, foi introduzido nos Estados Unidos na década de 1950. Posteriormente, muitos medicamentos antipsicóticos química e estruturalmente únicos, de primeira e segunda geração, foram desenvolvidos; no entanto, com a possível exceção da clozapina, todos apresentam eficácia relativamente semelhante, diferindo principalmente nos perfis de efeitos colaterais.

Apesar dos efeitos dos medicamentos antipsicóticos nos sintomas positivos, muitos pacientes com esquizofrenia continuam a apresentar manifestações residuais, e uma porcentagem significativa permanece resistente ao tratamento. Terapias mais eficazes, baseadas em alvos mecanísticos novos ou exclusivos, são urgentemente necessárias, especialmente se forem eficazes em todos os três domínios sintomáticos e/ou apresentarem melhores perfis de segurança e tolerabilidade.

Há mais de seis décadas, os receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChRs) têm sido implicados na fisiopatologia da esquizofrenia, com base na observação de que antagonistas dos mAChRs que atravessam a barreira hematoencefálica podem induzir ou exacerbar o comprometimento cognitivo e a psicose. Quase 65 anos atrás, a arecolina, um agonista natural dos mAChRs, apresentou “atividade” antipsicótica em um modelo pré-clínico de psicose e produziu o que foi descrito como “intervalos de lucidez” em pacientes com esquizofrenia. Apesar das limitações do estudo aberto e não cego, este foi o primeiro indício de que um agonista de mAChR poderia reduzir alguns sintomas da esquizofrenia.

A xanomelina, um potente agonista sintético de mAChR derivado da arecolina, foi avaliada quanto à sua capacidade de melhorar a cognição em um grande estudo de fase 2, controlado por placebo, em pacientes com doença de Alzheimer. Bodick e colaboradores (1997) relataram que a substância melhorou a cognição e reduziu rapidamente e de maneira dose-dependente os sintomas psicóticos em pacientes que apresentavam esses sintomas no início do estudo e preveniu ou retardou seu surgimento em comparação com o placebo. As propriedades antipsicóticas da xanomelina eram completamente imprevistas e, em muitos pacientes, foram bastante marcantes.

Posteriormente, Shekhar e colaboradores (2008) relataram que o tratamento com xanomelina resultou em efeitos antipsicóticos e procognitivos rápidos e robustos em um pequeno ensaio duplo-cego, controlado por placebo, com pacientes internados com esquizofrenia resistente ao tratamento. No entanto, o tratamento provocou eventos adversos periféricos "colinérgicos" substanciais (ex.: náusea e vômito), o que impediu o seu desenvolvimento contínuo.

Os neurônios colinérgicos formam uma complexa rede em todo o cérebro, modulando microcircuitos por meio de ações em canais iônicos sensíveis à nicotina (ionotrópicos) e em mAChRs sensíveis à muscarina (metabotrópicos).

A família dos mAChRs é composta por cinco subtipos distintos (M1–M5) pertencentes aos receptores acoplados à proteína G (GPCRs), que, como proteínas transmembranares, transmitem sinais externos de neurotransmissores por meio de proteínas transdutoras intracelulares e segundos mensageiros.

Historicamente, os mAChRs são subdivididos em duas classes funcionais distintas: a primeira consiste nos subtipos de receptores M1, M3 e M5, que se acoplam principalmente ao subtipo Gq da proteína G para estimular a fosfolipase C e a subsequente liberação do segundo mensageiro intracelular inositol 1,4,5-trifosfato (IP3), levando ao aumento dos níveis intracelulares de cálcio (Ca2+) e à facilitação das correntes pós-sinápticas excitatórias.

A segunda classe é composta pelos receptores M2 e M4, que se acoplam principalmente as proteínas G inibitórias (Gi), resultando na diminuição a adenilato ciclase e do segundo mensageiro cAMP, o que geralmente suprime a excitação.

Os cinco mAChRs são amplamente expressos em todo o corpo, sustentando tanto as funções autônomas periféricas quanto o controle do SNC sobre a excitação, atenção, memória e motivação. Os receptores M1 e M4 apresentam maior expressão no SNC, enquanto os M2 e M3 são mais expressos na periferia. O M5 possui uma expressão relativamente discreta em regiões do mesencéfalo ricas em dopamina (DA).

Acredita-se que os receptores M1 e M4 estão localizados em áreas do cérebro que possam altamente relevantes para a esquizofrenia e outros transtornos psiquiátricos nos quais há excesso de dopamina na sinapse pré-sináptica.

Figura 1: Ativação dos receptores M1 no córtex frontal exerce controle descendente sobre os circuitos de dopamina (DA) do mesencéfalo. Imagem retirada de Paul e colaboradores (2022).

Conforme ilustrado na figura 1 no painel A, a ativação dos receptores M1 expressos nos interneurônios GABAérgicos inibitórios da camada II/III facilita a ação inibitória sobre os neurônios de saída excitatórios. No painel B, o aumento da ação inibitória sobre os neurônios piramidais reduz a entrada glutamatérgica para a área tegmentar ventral (VTA). Essa redução leva a uma diminuição na atividade dos neurônios de DA na VTA e a uma redução na liberação terminal de DA.

Figura 2: A ativação dos receptores M4 modula o tônus colinérgico em centros de dopamina (DA) do mesencéfalo para regular a liberação terminal de DA. Imagem retirada de Paul e colaboradores (2022).

O receptor M4 é um autorreceptor presente em aferências colinérgicas (ponto 1 no painel A da figura 2) que projetam para a VTA. Após a ativação, os receptores M4 reduzem a liberação de acetilcolina nos neurônios de DA da VTA (ponto 2 no painel A), diminuindo, subsequentemente, a atividade de disparo dos neurônios devido à menor ativação dos receptores de ACh localizados nos corpos celulares de DA (ponto 3 no painel A). Isso resulta em uma redução da liberação de DA no núcleo accumbens (NAc).

Localmente, no NAc, os receptores M4 estão localizados nos interneurônios colinérgicos (ChIs) (ponto 1 no painel B). Após a ativação, os receptores M4 reduzem a atividade espontânea dos ChIs, diminuindo, assim, a liberação colinérgica desses neurônios (ponto 2 no painel B). A redução do tônus colinérgico local também diminui a estimulação (ou seja, a ativação) dos terminais de DA (ponto 3 no painel B).

O desenvolvimento inicial de terapias baseadas em mAChR para distúrbios do SNC concentrou-se no tratamento do comprometimento cognitivo associado à doença de Alzheimer, que resulta, pelo menos em parte, da perda de inervação colinérgica em regiões do prosencéfalo. Isso levou ao desenvolvimento de agonistas diretos que mimetizam a ACh, baseados na estrutura da arecolina. Diversas substâncias foram desenvolvidas, como RS-86, milamelina, cevimelina, tazomelina, talsaclidina, alvamelina, sabcomelina e xanomelina, com o objetivo de estimular receptores M1 pós-sinápticos e, assim, compensar a perda de ACh na doença.

Embora projetados como compostos seletivos para receptores M1, esses agentes mostraram apenas seletividade farmacológica modesta entre os cinco subtipos de mAChR. Alguns demonstraram melhorias modestas na cognição, mas eventos adversos mediados pelo sistema parassimpático, como náusea, vômito, aumento da motilidade gastrointestinal, salivação e sudorese, limitaram seu desenvolvimento clínico.

Por exemplo, a cevimelina apresentou resultados iniciais positivos na Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer–Subescala Cognitiva (ADAS-Cog) e nas impressões dos cuidadores. No entanto, em um estudo subsequente, falhou em melhorar os mesmos desfechos primários.

Embora originalmente desenvolvida para tratar sintomas cognitivos, a xanomelina demonstrou eficácia na redução de distúrbios comportamentais e psicóticos em pacientes com doença de Alzheimer, além de modestos benefícios cognitivos. Esses motivaram estudos pré-clínicos e clínicos adicionais, que demonstraram melhorias significativas nos domínios cognitivos como aprendizado verbal e memória de curto prazo.

Para melhorar a tolerabilidade, estratégias recentes visaram reduzir os efeitos colaterais periféricos da xanomelina. Uma abordagem incluiu a administração concomitante de xanomelina com um antagonista mAChR periférico restrito, como o trospium, um antagonista pan-mAChR aprovado pela FDA que não penetra no SNC. Essa combinação (KarXT) demonstrou melhorar a tolerabilidade, mantendo os benefícios terapêuticos centrais da xanomelina, graças à alta relação cérebro-plasma (>10:1) da xanomelina (79–81).

Em um ensaio de fase 2 controlado por placebo em pacientes com esquizofrenia e sintomas psicóticos agudos, o KarXT resultou em redução significativa nos escores totais da Positive and Negative Syndrome Scale e em outros desfechos secundários. Análises exploratórias sugeriram melhorias cognitivas em pacientes com comprometimento cognitivo basal, embora estudos prospectivos sejam necessários para confirmar esse benefício. Os eventos adversos foram leves a moderados, transitórios e não levaram à descontinuação do tratamento.

Os mAChRs emergem como um alvo terapêutico promissor para a esquizofrenia, apresentando potencial para atuar nos três principais domínios sintomáticos da doença. A capacidade de agentes muscarínicos, como a xanomelina, em modular circuitos colinérgicos e dopaminérgicos relevantes para a fisiopatologia da esquizofrenia, somada aos resultados clínicos recentes que demonstraram eficácia e tolerabilidade melhoradas, reforça o interesse nessa abordagem. Estratégias inovadoras, como a combinação de agonistas muscarínicos com antagonistas periféricos, oferecem esperança para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes e seguros, que possam beneficiar pacientes refratários e reduzir os impactos incapacitantes da doença.