Qual é o melhor método para diagnosticar doenças raras?

O avanço das tecnologias de sequenciamento de nova geração (NGS) tem revolucionado o diagnóstico de doenças raras (DRs), que afetam menos de 40 pessoas por 100.000 habitantes. Com a redução significativa dos custos dessa tecnologia, exames como o sequenciamento do exoma (ES) e do genoma (GS) tornaram-se viáveis na prática clínica.

Nos últimos anos, ES e GS passaram a ser utilizados como testes diagnósticos de primeira linha para doenças genéticas, superando métodos convencionais como painéis genéticos e microarray cromossômicos (CMA). O ES é eficaz na detecção de variantes em regiões codificadoras, mas tem limitações para variantes não codificantes e estruturais, que são melhores identificadas pelo GS devido à sua maior sensibilidade, cobertura e menor taxa de falsos positivos.

Apesar dos benefícios, ainda existem desafios como a interpretação de variantes de significado incerto (VUS), ausência de diretrizes clínicas robustas e escassez de estudos sobre custo-efetividade. Além disso, a maioria das pesquisas foca em crianças e populações brancas, deixando lacunas em grupos diversos e adultos.

Diante disso, Chung e colaboradores (2023) propuseram uma meta-análise comparativa entre ES e GS, considerando taxa de diagnóstico, utilidade clínica, VUS e impacto econômico, abrangendo diferentes faixas etárias e populações.

O estudo seguiu as diretrizes the Meta-analyses of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) e Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and the Meta-analyses (PRISMA), com busca sistemática nas bases PubMed e Embase entre 2011 e 2021, e incluiu estudos que avaliaram a taxa de diagnóstico do ES ou do GS em pacientes com DRs. Também foram extraídos dados sobre utilidade clínica (mudanças no manejo após o diagnóstico), VUS, identificação de genes novos, dados econômicos e reanálise de ES, quando disponíveis.

A meta-análise avaliou161 estudos, envolvendo 159 coortes e mais de 50 mil pacientes com DRs, abrangendo tanto populações pediátricas quanto adultas, com ampla variedade de apresentações clínicas, incluindo doenças neurológicas comuns. A maioria dos estudos foi conduzida na América do Norte, Ásia e Europa, com predominância de coortes pediátricas. Para evitar viés, foram excluídos estudos focados em doenças mitocondriais, câncer ou condições específicas de um único sistema.

A taxa de diagnóstico geral foi de 38% para o ES e 34% para o GS, sem diferença estatística significativa entre os dois. No entanto, o segundo mostrou tendência a maior eficácia em indicações neurológicas e maior capacidade de detectar variantes em regiões não codificantes, estruturais e expansões repetitivas.

Pacientes pediátricos apresentaram taxa de diagnóstico significativamente maior (40%) em comparação com adultos (18%), especialmente entre lactentes. O sequenciamento rápido (tempo médio de 2 a 4 semanas) também demonstrou maior taxa de diagnóstico (44%) em relação ao convencional (37%).

As maiores taxas de diagnóstico foram observadas em estudos com indicações neurológicas, tanto para ES quanto para GS.

Testes realizados em trio (paciente e seus pais biológicos) tiveram desempenho superior aos testes singleton (apenas no paciente), com taxa de diagnóstico de 43% e 39%, respectivamente. Em 18 estudos que compararam ambos dentro da mesma coorte, a chance de diagnóstico com trio foi 1,16 vezes maior. Além disso, esse teste facilitou a detecção de variantes de novo e o faseamento de variantes compostas, contribuindo para a reclassificação de VUS como patogênicas.

A utilidade clínica foi relatada em 40% das coortes, com o GS apresentando taxa de 61% e o ES de 48%. Essa diferença foi ainda maior em lactentes e em testes rápidos (ES ou GS), que mostraram maior impacto no manejo clínico. Estudos de alta qualidade reforçaram essa diferença, com o GS alcançando 77% de utilidade clínica comparado a 44% do ES. Além disso, testes em trio também demonstraram utilidade clínica significativamente maior em comparação aos testes singleton.

A taxa de VUS variou amplamente entre os estudos, sem diferença significativa entre ES e GS, embora tenha havido uma tendência de redução ao longo dos anos. Essa queda foi associada à melhoria na interpretação genômica, maior conhecimento sobre genes e reanálises clínicas periódicas, que contribuíram para a reclassificação de variantes.

O GS também demonstrou maior capacidade de descoberta de novos genes, com impacto direto na elegibilidade para terapias-alvo e avanços na medicina de precisão.

Em relação aos custos, o ES mostrou-se custo-efetivo em comparação aos métodos convencionais, inclusive em reanálises. Embora o GS seja tradicionalmente mais caro, seu custo tem diminuído significativamente, o que pode favorecer sua adoção clínica, especialmente considerando os benefícios diagnósticos e de manejo.

Alguns estudos de ES foram reanalisados entre 1 mês e 3,4 anos após resultados negativos, com taxa de diagnóstico adicional entre 1% e 16%. A taxa de diagnóstico da reanálise de ES foi de 43%, enquanto a do GS foi de 34%, reforçando o valor da reinterpretação periódica dos dados genéticos.

A meta-análise de Chung e colaboradores (2023) confirmou que ES e GS apresentam taxas de diagnóstico semelhantes, mas o segundo ofereceu maior utilidade clínica, especialmente em populações pediátricas e em contextos agudos. Com a redução dos seus custo, o avanço na interpretação de variantes não codificantes e a tendência de queda nas taxas de VUS, espera-se que o GS seja cada vez mais incorporado à prática clínica, fortalecendo a medicina de precisão e o manejo de doenças raras em diferentes populações