Progresión de la enfermedad renal en niños y adultos con antecedentes de prematurez

Los niños y adultos con antecedentes de prematurez tienen un riesgo de enfermedad renal crónica (ERC) entre 1,5 y 6 veces mayor. Los riñones prematuros se desarrollan en un ambiente adverso por la terminación precoz de la nefrogénesis y un bajo número de nefronas, agravado por la IRA posnatal y la exposición a nefrotóxicos.

El nacimiento prematuro y su complicación frecuentemente asociada, el bajo peso al nacer, también se asocian con peores resultados de la enfermedad glomerular. En los niños con síndrome nefrótico, la probabilidad de resistencia a los esteroides fue casi cuatro veces mayor entre los prematuros o con bajo peso al nacer que entre los niños con peso adecuado. Un análisis reciente de la Red de Estudio del Síndrome Nefrótico (NEPTUNE) mostró que nacer con bajo peso y/o prematurez se asocia con una disminución más rápida de la función renal. Además, la enfermedad glomerular es un factor de riesgo para eventos cardiovasculares, existiendo un riesgo potencial excesivo de enfermedad cardiovascular en lactantes prematuros.

En el presente estudio, se realizó un análisis secundario de la cohorte Cure Glomerulonephropathy (CureGN) para probar la hipótesis que el nacimiento prematuro se asociaría con una disminución más rápida de la función renal y falta de remisión. Además, se exploró la prevalencia de eventos cardiovasculares en pacientes prematuros con enfermedad glomerular. 

Población. Análisis secundario de los datos de la cohorte CureGN en curso, compuesta por niños y adultos con enfermedad glomerular (enfermedad de cambios mínimos, gomeruloesclerosis focal y segmentaria [GEFS], nefropatía por IgA y nefropatía membranosa [NM]) confirmada por biopsia dentro de los 5 años previos al enrolamiento en sitios de Estados Unidos, Canadá, Italia y Polonia. Para este análisis, se incluyeron participantes entre el 5 de diciembre de 2014 hasta el 1 de septiembre de 2022. Al momento de la inscripción se recopilaron datos demográficos y clínicos, y antecedentes de nacimiento. La creatinina y la relación proteína-creatinina en orina se midieron al inicio y en cada visita de seguimiento.

Covariables. Se seleccionaron las siguientes covariables para el análisis: sexo biológico, edad al momento de la biopsia, diagnóstico primario, tasa de fitración glomerular estimada inicial (TFGe), proteinuria e hipertensión al momento del enrolamiento y genotipo de apolipoproteína L1 (APOL1). Se consideraron adultos aquellos ≥18 años al momento de la biopsia. La raza y la etnia se determinaron por autoinforme. El diagnóstico primario fue confirmado por los patólogos del estudio en base a informes de biopsia. La TFGe (ml/min por 1,73 m2) se calculó utilizando la fórmula de CKD Epidemiology Collaboration para participantes >25 años y la fórmula CKiD U25 para participantes < 25 años. Los valores de TFGe fueron winsorizados a 120 ml/min por 1,73 m2. La relación proteína-creatinina urinaria (RPCu) se calculó en cada visita de seguimiento. La proteinuria se definió como RPCu >0,3 g/g.

Los participantes se consideraron hipertensos si el diagnóstico estaba determinado por su médico. Las categorías del índice de masa corporal (IMC) se definieron como bajo peso (IMC <18,5 kg/m2 o < percentilo 5 para pediatría), peso normal (IMC >18,5 y <25 kg/m2 o entre percentilos 5 y 85), sobrepeso (IMC entre 25 y 30 kg/m2 o entre percentilos 85 y 95) y obesidad (IMC > 30 kg/m2 o ≥ al percentio 95). La genotipificación de APOL1 se realizó mediante secuenciación del genoma completo. Los genotipos APOL1 de alto riesgo se definieron como homocigotos para los alelos G1 o G2 o heterocigotos compuestos tanto para G1 como para G2. El peso al nacer no se incluyó en el análisis primario por la inconstancia de la información.

Resultados primarios y secundarios. El resultado primario fue la disminución del 40% en la TFGe y/o desarrollo de insuficiencia renal. Los resultados secundarios fueron la remisión de la proteinuria y el desarrollo de eventos adversos cardiovasculares. La remisión se definió como una RPCu > 0,3 mg/mg o una lectura de tira reactiva en orina con trazas o negativa durante tres días consecutivos en cualquier momento del estudio, y se evaluó en cada visita y durante el seguimiento. Los eventos adversos cardiovasculares se definieron como hipertensión, enfermedad coronaria o vascular periférica, o accidente cerebrovascular durante el estudio.

Exposición. La exposición principal fue el parto prematuro, definido como el nacimiento con < 37 semanas de gestación. La edad gestacional se registró durante el enrolamiento y se clasificó como extremadamente prematuro (< 27 semanas), prematuro (27 a < 34 semanas de gestación), prematuro tardío (34 a < 37 semanas) y término (>37 semanas de gestación).

Análisis estadístico. Las características demográficas/clínicas basales continuas se compararon mediante prueba t o prueba U de Mann-Whitney. Las características basales y los resultados cardiovasculares se compararon mediante prueba de chi cuadrado o prueba exacta de Fisher. Se utilizó un análisis de sobrevida y un modelo de riesgos proporcionales de Cox ajustado para examinar el resultado compuesto de disminución del 40% en la TFGe o progresión a insuficiencia renal. Se utilizó un modelo de regresión logística ajustado para examinar la remisión de la proteinuria. 

Características iniciales. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 54 meses. Más participantes pediátricos que adultos eran prematuros: 12,8% vs. 7,69%. No hubo diferencias en raza, etnia, IMC, TFGe y proteinuria al momento de la inscripción. Los participantes prematuros tuvieron más probabilidades de ser diagnosticados con enfermedad de cambios mínimos o GEFS, y los participantes de término de ser diagnosticados con nefropatía por IgA y NM. El 8% de la cohorte de prematuros tenía el genotipo de alto riesgo APOL1 vs. el 4% de la cohorte de término. Estas asociaciones se mantuvieron al analizar la cohorte de adultos; los prematuros tuvieron una mayor prevalencia de GEFS (35% vs. 25%) y genotipo de alto riesgo APOL1 (9,4% vs. 4,2%). La cohorte pediátrica no mostró diferencias en los diagnósticos histopatológicos y hubo una tendencia hacia una mayor portación del genotipo APOL1 de alto riesgo en el grupo pediátrico de prematuros (6% vs. 4%), pero sin significación estadística. Los participantes pediátricos prematuros también tuvieron más probabilidades de tener hipertensión al momento del reclutamiento.

Progresión de la ERC. No hubo diferencias en la TFGe ni en el nivel de proteinuria al momento al reclutamiento entre los dos grupos. Hubo 1351 participantes que alcanzaron el resultado compuesto de disminución del 40% de la TFGe o insuficiencia renal, de los cuales 273 tenían insuficiencia renal. En análisis no ajustados, los participantes prematuros tuvieron un intervalo de tiempo más corto hasta la disminución del 40% de la TFGe o el desarrollo de insuficiencia renal después de la biopsia. En análisis no ajustados, el parto prematuro se asoció con un aumento del 35% del riesgo de progresión de la ERC. Después del ajuste por edad, sexo, diagnóstico, estado de alto riesgo de APOL1, hipertensión, TFGe y RPCu al momento de la inscripción, la asociación siguió siendo significativa y los participantes prematuros tuvieron un 28% más de probabilidades de desarrollar disminución del 40% de TFGe /insuficiencia renal (OR: 1,28). No hubo interacción significativa entre el nacimiento prematuro y la edad. Se observó que el genotipo de alto riesgo APOL1, el diagnóstico subyacente y la hipertensión atenuaron ligeramente la fuerza de la asociación y probablemente sean mediadores. El nacimiento prematuro permaneció asociado de forma independiente con el resultado, a pesar del ajuste de todos los posibles factores de confusión y mediadores. También se realizó un análisis de sensibilidad, incluyendo el peso al nacer dentro del modelo para aquellos con datos disponibles. El bajo peso al nacer no se asoció con el resultado primario, y la asociación del parto prematuro se acercó pero no alcanzó significación estadística, probablemente debido al tamaño de muestra más pequeño.

Remisión de la enfermedad. El 59% de los participantes prematuros lograron la remisión completa en comparación con el 66% de los participantes a término. En análisis no ajustados, los participantes prematuros tuvieron un 27% menos de probabilidades de lograr la remisión completa de la proteinuria (OR: 0,73), y un 38% menos de probabilidades de lograr la remisión completa de la proteinuria (OR: 0,62) después del ajuste por edad, sexo, diagnóstico, estado de alto riesgo de APOL1, hipertensión, TFGe, y RPCu al momento de la inscripción.

Resultados cardiovasculares. De los 235 participantes prematuros, en el 49% se diagnosticó hipertensión durante la duración del enrolamiento al estudio, en comparación con el 51% del grupo de término, sin diferencias significativas entre grupos. En total, 101 participantes desarrollaron enfermedad coronaria, 17 enfermedad vascular periférica y 49 sufrieron accidentes cerebrovasculares durante el estudio. Como el porcentaje de participantes que desarrollaron estos resultados cardiovasculares adversos fue bajo, no hubo diferencias estadísticas en ambos grupos. 

En esta cohorte grande y heterogénea de participantes con enfermedad glomerular confirmada por biopsia, se demostró que el parto prematuro se asoció con resultados adversos, incluyendo un mayor riesgo de insuficiencia renal y proteinuria persistente. Los participantes adultos prematuros tuvieron más probabilidades de tener GEFS. Estos resultados se alinean con estudios previos, que mostraron, por ejemplo, que la prematurez se asocia con una probabilidad tres a cuatro veces mayor de desarrollar resistencia a los esteroides en el síndrome nefrótico, o como en la cohorte NEPTUNE, en la que se observó una disminución más rápida de la TFGe en aquellos con enfermedad de cambios mínimos/GEFS.

El nacimiento prematuro también se asoció con un mayor riesgo de desarrollo posterior de síndrome nefrótico, con una relación inversa entre el riesgo y la edad gestacional al nacer, en un estudio de Taiwán, pero sin asociación con hipertensión, insuficiencia renal o mayor requerimiento de inmunosupresores. En un estudio sobre nefropatía por IgA de Noruega, el bajo peso al nacer, pero no la prematurez, se asoció con un mayor riesgo de progresión a insuficiencia renal. La ascendencia más diversa y la mayor prevalencia de participantes con alelos de riesgo APOL1 pueden explicar algunas diferencias observadas en la cohorte de CureGN con estos estudios.

En esta cohorte, el nacimiento prematuro tuvo una mayor prevalencia de enfermedad de inicio pediátrico vs. adulto. Además, la edad media de los adultos prematuros al momento de la biopsia fue 10 años menor que la de sus homólogos de término. También se observaron tasas más altas de enfermedad de cambios mínimos y GEFS en la cohorte de prematuros.

El nacimiento prematuro también se asoció con una desregulación inmunitaria, lo que puede poner a los prematuros en riesgo de padecer enfermedad de cambios mínimos y GEFS primaria. Alternativamente, el parto prematuro puede causar GEFS secundaria debido a hiperfiltración, lo cual es consistente con estudios previos. Sin embargo, estos hallazgos pueden deberse a un sesgo de recuerdo o a la menor edad de los prematuros que tienen más probabilidad de tener enfermedad de cambios mínimos y/o GEFS comparados con el mayor rango etario donde la NM y otros son más comunes.

La aparición más temprana de enfermedad glomerular puede ser un reflejo de la mayor vulnerabilidad del riñón prematuro. Con los avances tecnológicos, las tasas de sobrevida de bebés extremadamente prematuros están aumentando. En una cohorte de recién nacidos <28 semanas de gestación, se halló que el 53% tenía un estudio renal anormal, como disminución de la TFGe, microalbuminuria y/o presión arterial elevada a la edad de 2 años. Se necesitan estudios a largo plazo para caracterizar mejor el riesgo de desarrollo de enfermedad renal.

La susceptibilidad a la enfermedad glomerular puede deberse a alteraciones en el desarrollo renal relacionadas con el nacimiento prematuro. En los recién nacidos a término, la nefrogénesis continúa hasta las semanas 34 a 36 de gestación, durante las cuales se forma la dotación completa de nefronas.

En los nacidos prematuros, especialmente antes de las 28 semanas, hasta dos tercios de las nefronas se forman extra útero y la nefrogénesis puede continuar hasta 40 días después del nacimiento, pero se detiene prematuramente, lo que lleva a una disminución de la dotación de nefronas y a una maduración glomerular anormal acelerada, con alteraciones glomerulares, hipertrofia y aumento del área del penacho mesangial. Modelos animales apoyan el efecto de la prematurez en el desarrollo glomerular.

Los bebes prematuros también tienen un mayor riesgo de sufrir IRA y exposición a nefrotoxinas que puede provocar mayor pérdida de nefronas y posterior hiperfiltración glomerular y cicatrización. Además, los bebés prematuros tienen podocituria, que aumenta con la exposición a la indometacina, lo que sugiere una lesión y pérdida continua de podocitos después del parto. Por lo tanto, las agresiones tempranas pueden afectar la dotación de podocitos y nefronas y contribuir a empeorar los resultados en aquellos que desarrollan enfermedad glomerular.

Los efectos combinados del parto prematuro y la ERC resultante de la enfermedad glomerular podrían tener otros efectos, incluyendo una posible disminución de la estatura en los niños.

Las alteraciones vasculares después del parto prematuro también pueden conducir al mayor riesgo de hipertensión, accidente cerebrovascular y cardiopatía isquémica observado en múltiples estudios. La enfermedad glomerular también confiere un riesgo absoluto de eventos cardiovasculares 2,5 veces mayor en adultos. Se observó que los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, como dislipidemia, obesidad e hipertensión, fueron más prevalentes en los niños de la cohorte CureGN en comparación con la población general.

En este estudio, los participantes pediátricos prematuros tuvieron más probabilidades de tener hipertensión al momento de la inscripción que sus homólogos a término. Aunque no se encontró ninguna otra asociación entre el parto prematuro y los eventos adversos cardiovasculares, esto puede deberse al tamaño relativamente pequeño y la edad más joven de esta cohorte de prematuros.

Estudios previos encontraron que los adultos nacidos prematuros tenían una rigidez vascular levemente aumentada y un diámetro aórtico más pequeño. En un estudio poblacional realizado en Suecia, el parto prematuro se asoció con un mayor riesgo de hipertensión y cardiopatía isquémica. La prematurez también se asoció con un aumento del doble en el riesgo de mortalidad por enfermedades cardiovasculares.

Un hallazgo novedoso de este estudio fue la mayor portación del genotipo de alto riesgo APOL1 dentro de la cohorte de adultos prematuros. El genotipo APOL1 se asoció previamente con el parto prematuro en un análisis combinado de las cohortes CKD in Children y NEPTUNE. Sin embargo, el APOL1 no asoció con parto prematuro en estudios poblacionales. También se demostró que el genotipo fetal de alto riesgo APOL1 está asociado con la preeclampsia en modelos de ratón y en humanos. Se cree que la enfermedad renal relacionada con APOL1 requiere un “segundo golpe” para su desarrollo, y aún no está claro si un parto complicado por prematurez o preeclampsia en aquellos con el genotipo de alto riesgo APOL1 actúa como factor exacerbante.

Los puntos fuertes del estudio incluyen un número relativamente grande de participantes prematuros con fenotipo clínico detallado y datos genéticos disponibles. Este estudio se diferencia de otros al incluir participantes de diversa ascendencia con muchas formas de enfermedad glomerular. También se evaluó la enfermedad de inicio en la edad adulta, ya que la mayoría de los datos provienen de cohortes pediátricas. También hubo algunas limitaciones.

En primer lugar, puede haber un sesgo de recuerdo, ya que se basaron en entrevistas con participantes y padres para determinar los datos del historial de nacimiento.

En segundo lugar, faltaron datos sobre el peso al nacer en la cohorte de adultos. Los análisis de sensibilidad en el subconjunto de participantes con datos de peso al nacer disponibles se mantuvieron consistentes con la hipótesis principal y sugirieron significación estadística.

En tercer lugar, los datos sobre la exposición nefrotóxica no estaban disponibles. En cuarto lugar, si bien el manual de operaciones del estudio CureGN requiere una primera micción de la mañana o recolección de orina de 24 horas para determinar la RPCu, no se puede excluir el uso de mediciones aleatorias de RPCu para determinar la remisión. También hubo un número bajo de eventos cardiovasculares, lo que limitó el análisis.

Este estudio tiene importantes implicaciones clínicas, incluida la importancia de obtener una historia de nacimiento detallada tanto en niños como en adultos que presentan enfermedad glomerular. Los pacientes prematuros con enfermedad glomerular pueden necesitar diferentes enfoques de tratamiento y un seguimiento más estrecho.

Se necesitan más estudios para determinar si APOL1 puede identificar una población de alto riesgo de enfermedad renal en los nacidos prematuros. Otra área que queda por explorar es si los cambios epigenéticos o las exposiciones ambientales desempeñan un papel en los resultados de salud observados en los prematuros, además de la disminución de la dotación de nefronas.

Los estudios demostraron cambios en la metilación del receptor de glucocorticoides en prematuros y marcas epigenéticas alteradas en adultos que nacieron prematuros. Se necesitan estudios a mayor escala que examinen los mecanismos patobiológicos de cómo la prematurez altera la enfermedad renal.