Probióticos na enterocolite necrosante

A enterocolite necrosante (ECN) é um diagnóstico que descreve um processo isquêmico e inflamatório no intestino que afeta 3% a 10% dos bebês com peso ao nascer inferior a 1.500g. Com uma taxa de mortalidade de até 30%, a ECN é a emergência abdominal mais comum em bebês prematuros.

Embora a etiologia exata da ECN não seja clara, vários fatores de risco foram identificados, incluindo, entre outros, prematuridade, micróbios intestinais patogênicos, início da alimentação enteral, uso de fórmulas lácteas não humanas, má regulação da circulação esplâncnica, uso prolongado de antibióticos, imunomodulação deficiente levando a um estado pró-inflamatório e comorbidades como doenças cardíacas congênitas ou síndromes de hiperviscosidade.⁽¹⁾⁽²⁾

Existe uma hipótese multifatorial para a fisiopatologia da ECN que envolve a sobreposição de diferentes fatores de risco.⁽¹⁾⁽⁵⁾ Uma combinação de imaturidade gastrointestinal, microbioma intestinal alterado, isquemia e desequilíbrio entre fatores pró e anti-inflamatórios leva a uma resposta inflamatória exagerada quando a alimentação enteral é introduzida, causando danos à mucosa que podem progredir para gangrena transmural e necrose. ^(1)(6)(7)

É importante notar, entretanto, que outros diagnósticos também podem se desenvolver nessas condições, incluindo isquemia cardiogênica, perfuração intestinal espontânea e intolerância a proteínas alimentares, cada um com fisiopatologias distintas.

Os médicos precisam distinguir a ECN de outros diagnósticos, pois cada diagnóstico requer suas próprias estratégias de prevenção e tratamento. O estado hiper-reativo do intestino prematuro é provavelmente secundário à superexpressão do receptor toll-like-4 (TLR-4) no intestino prematuro, entre outros mediadores inflamatórios.^(1)(8)(9) O TLR-4 é um marcador que se expressa na superfície de diferentes células e contribui para o reconhecimento de componentes da parede celular bacteriana, como os lipopolissacarídeos expressos em bactérias gram-negativas. Esta superexpressão de TLR-4 promove a regulação positiva de células inflamatórias dentro de um sistema imunológico inato e um estado inflamatório desregulado.⁽⁸⁾⁽⁹⁾

Um epitélio intestinal lesionado permite a translocação de bactérias para a parede intestinal, o que pode levar à disseminação sistêmica de bactérias patogênicas. Casos graves de ECN podem levar a condições como perfuração intestinal, peritonite e septicemia.

A ECN grave é fatal e pode levar à morte ou morbidade significativa a longo prazo. A taxa de mortalidade chega a 50% se for necessária intervenção cirúrgica (20% a 40% dos casos); Após a cirurgia, os bebês sobreviventes podem enfrentar morbidade significativa a longo prazo, incluindo dependência de nutrição parenteral e doença hepática associada, síndrome do intestino curto e comprometimento do desenvolvimento neurológico.^{(2) (10) (11)}

A ECN também pode levar a internamentos hospitalares mais longos e contribuir para custos de saúde mais elevados.^{(12) (13)} Embora as taxas de ECN tenham diminuído nas últimas décadas, esta doença continua a ser um dos principais contribuintes para a mortalidade e morbilidade a curto e longo prazo em bebés prematuros, e continuam os esforços contínuos para procurar intervenções que reduzam ainda mais o risco de ECN. esta doença.^{(3)(5) (10)}

Nesta revisão, os autores revisaram a segurança e eficácia dos probióticos em bebês prematuros com ECN. Foi discutido brevemente estratégias usadas em UTINs que reduziram o risco de ECN em populações de risco e descreverão um fator de risco modificável (disbiose intestinal ou microbiota intestinal alterada) como um contribuinte crucial para a patogênese da ECN. Assim como foi revisado as tendências históricas no uso de probióticos em bebês prematuros e analisarão as evidências existentes sobre a segurança e eficácia do uso de probióticos nesta população vulnerável. Além disso, descreveram as recomendações atuais das sociedades e comités médicos profissionais relativamente ao uso de probióticos nesta população vulnerável.

Devido à etiologia multifatorial e à falta de conhecimento da fisiopatologia exata da ECN, estratégias claras para a sua prevenção permanecem indefinidas. Várias abordagens baseadas em evidências estabelecidas foram aplicadas em UTINs para prevenir ECN, ^{(5) (10) (14) (15)} com uma diminuição notável nas taxas de ECN em bebês com muito baixo peso ao nascer (MBP, <1.500 g) e extremamente baixo peso ao nascer (EBP, <1.000 g) nas últimas 3 décadas. ⁽³⁾

As estratégias aprovadas para reduzir a ECN incluem um guia de alimentação padronizado, uma dieta exclusivamente com leite humano, evitar o uso prolongado de antibióticos e bloqueadores de ácido, atrasar o clampeamento do cordão umbilical e usar probióticos para bebês em risco na UTIN. ^{(5)(7)(9) (10) (14)} Priorizar o uso de leite materno e leite humano doado quando o próprio leite materno não está disponível tem sido adotado na maioria das UTINs como padrão de cuidado para RNMBP e um pilar na prevenção da ECN. ^{(7) (10) (14)}

Diretrizes específicas de alimentação que limitam a alimentação enteral na presença de comorbidades conhecidas por contribuir para o aumento do risco de ECN, como distúrbio do canal arterial patente hemodinamicamente significativo, doença cardíaca congênita ductal-dependente e defeitos do intestino grosso, incluindo onfalocele ou gastrosquise, também foram implementado com sucesso. ^(2)(5)(6)

Além das estratégias alimentares, o uso criterioso de antibióticos e medicamentos supressores de ácido pode reduzir o risco de ECN. Vários estudos demonstraram um risco aumentado de ECN ou morte em bebês RNMBP expostos a 4 ou mais dias de antibióticos no caso de resultados negativos de hemocultura. ^{(3)(9) (10)}

A descontinuação dos antibióticos empíricos após 48 horas de culturas negativas é recomendada em prematuros clinicamente estáveis ​​para reduzir o risco de ECN. Estudos também demonstraram que o uso de medicamentos supressores de ácido, como bloqueadores de histamina-2 e inibidores da bomba de prótons, aumenta o risco de ECN. ⁽¹⁰⁾ Foi demonstrado que o uso prolongado de antibióticos e medicamentos para redução de ácido altera o microbioma intestinal, tornando esses bebês mais suscetíveis a lesões intestinais. ^(3)(5)(9)

Certas outras intervenções, como a limitação da alimentação enteral durante a transfusão de concentrado de hemácias ou a administração de lactoferrina enteral, não demonstraram ser eficazes na redução da ECN. ^{(5) (10)}

Apesar destes avanços, a NEC continua a contribuir significativamente para a morbilidade e mortalidade em bebés prematuros de risco. À medida que os neonatologistas continuam a abordar os factores de risco modificáveis ​​que contribuem para o desenvolvimento da ECN, os probióticos são cada vez mais utilizados nas UCI neonatais para alterar o microbioma intestinal e potencialmente reduzir o risco de ECN em bebés prematuros.

> O microbioma do bebê prematuro e alterações na microbiota intestinal

O microbioma refere-se ao ambiente hospedeiro que inclui a microbiota e os produtos da microbiota. ⁽¹⁶⁾

A presença de micróbios intestinais saudáveis ​​no intestino dos bebés é essencial para a regulação da produção de enzimas intestinais, maturação do sistema imunitário e crescimento a longo prazo. O conceito de disbiose intestinal, embora não bem definido, descreve um desequilíbrio entre micróbios patogênicos e comensais e pode predispor o intestino prematuro a um estado pró-inflamatório com aumento da produção de citocinas e fraca imunomodulação.⁽¹⁷⁾ As interrupções no processo de colonização do intestino infantil podem levar a uma doença inflamatória intestinal devastadora, como a ECN.

O intestino fetal era anteriormente considerado um ambiente estéril. No entanto, estudos indicaram a possibilidade de transmissão da microbiota materno-fetal no útero. ^{(16) (18)} Um estudo relatou que um possível mecanismo para a transmissão dessa microbiota é a deglutição de líquido amniótico pelo feto. ⁽¹⁸⁾ Este estudo demonstrou que 30% da microbiota era compartilhada entre amostras de líquido amniótico e mecônio. ⁽¹⁸⁾ Outro estudo demonstrou perfis distintos de microbioma em bebês já 24 horas após o nascimento, inclusive em bebês nascidos por parto não vaginal e antes do início da alimentação enteral. ⁽¹⁶⁾

A eubiose é alcançada em um intestino saudável devido à colonização por várias bactérias não patogênicas. O microbioma de um bebê a termo saudável, nascido de parto vaginal, não exposto a antibióticos e amamentado, atinge a eubiose por volta dos 4 a 6 meses de idade. ⁽¹⁹⁾ Esses bebês a termo apresentam colonização precoce com predominância de bactérias anaeróbias facultativas, como Streptococcus spp., Enterobacteriaceae e Staphylococcus spp. e, mais tarde, na infância, com Bifidobacteria e Bacteroides spp. ^{(17) (19) (20)}

Em recém-nascidos de muito baixo peso, a exposição a antibióticos, o atraso na alimentação enteral, o uso de medicamentos supressores de ácido, como antagonistas dos receptores 2 da histamina ou inibidores da bomba de prótons, a exposição a micróbios nosocomiais e a generalização da imaturidade da mucosa intestinal e do sistema imunológico levam à alteração da colonização saudável do intestino. ^{(4)(9) (21)}

O microbioma do bebé prematuro pode ser marcado por uma redução na biodiversidade, aumento da colonização por bactérias patogénicas, tais como organismos multirresistentes ou bactérias gram-negativas, e/ou crescimento excessivo de fungos.⁽¹⁹⁾ Essas diferenças na diversidade microbiana intestinal entre bebês prematuros e nascidos a termo foram descritas detalhadamente por meio de estudos fecais. Por exemplo, o microbioma intestinal de bebês prematuros consiste em menos comensais, como Bifidobacteria e Lactobacillus , com Klebsiella pneumoniae e Clostridium difficile relativamente mais patogênicos .⁽¹⁷⁾

A colonização tardia de micróbios intestinais saudáveis ​​no bebé prematuro não só leva a populações relativamente maiores de potenciais agentes patogénicos, mas também inibe a maturação do sistema imunitário inato. Foi demonstrado que bactérias intestinais saudáveis ​​desempenham papéis importantes na imunomodulação ao nível da mucosa intestinal, especificamente na capacidade de regular a autotolerância (principalmente, suprimindo processos pró-inflamatórios sob estresse, como alimentação enteral ou isquemia intestinal). ^{(16) (22) (23)}

Especificamente, as bactérias comensais inibem a sinalização do fator nuclear kappa B, diminuindo assim a resposta inflamatória a estímulos no ambiente intestinal. ⁽⁹⁾ Quando estes micróbios comensais não estão presentes, esta homeostase fica ameaçada e o sistema imunitário no intestino tem maior probabilidade de se tornar hiperativo. ⁽²³⁾

A falta de bactérias comensais pode abrir caminho para o aumento dos estímulos inflamatórios de micróbios gamaproteobacterianos, como Salmonella spp e Escherichia coli. ⁽⁹⁾ A combinação da falta de microbiota patogênica pró-inflamatória e da falta de espécies protetoras causa o desenvolvimento de um intestino prematuro estressado com superativação imunológica, resposta inflamatória exagerada e danos às células epiteliais intestinais e, posteriormente, a patologias como a ECN. ^{(21) (23) (24)}

Tal como os intestinos dos bebés prematuros e dos bebés saudáveis ​​a termo apresentam diferenças notáveis, os microbiomas dos bebés com ECN demonstraram demonstrar diferentes padrões de colonização. Os microbiomas de bebês com ECN aumentaram a colonização por Proteobacteria e diminuíram a colonização por Firmicutes e Actinobacteria em análises fecais, além de uma falta geral de diversidade microbiana. ^{(21) (22) (25)} Estudos adicionais demonstraram aumento das populações de Clostridium spp e Klebsiella e taxas mais altas de replicação de Enterobacteriaceae nos dias anteriores ao desenvolvimento da ECN.

Não existe nenhum microrganismo específico que desempenhe um papel mais importante no desenvolvimento da ECN, mas a clara mudança no perfil do microbioma intestinal ao longo do desenvolvimento da ECN indica que esta alteração pode ser um fator crítico que contribui para a patogênese da ECN.

Muitas das intervenções baseadas em evidências mencionadas acima, como o uso criterioso de antibióticos, a minimização do uso de supressores de ácido e as diretrizes alimentares baseadas em uma dieta à base de leite humano, têm um efeito direto na minimização da disbiose intestinal como um importante contribuinte para o desenvolvimento. da ECN. O uso de probióticos em bebês prematuros com eubiose contínua tem o potencial de introduzir bactérias intestinais saudáveis, o que pode diminuir o risco de ECN nos bebês em risco.

> Efeito dos probióticos, prebióticos e simbióticos no microbioma intestinal e na imunorregulação

O uso de probióticos, prebióticos e simbióticos em crianças prematuras tem aumentado nas últimas décadas. ⁽²⁶⁾ Os probióticos são definidos como microrganismos vivos destinados a proporcionar benefícios à saúde do paciente. ⁽²⁷⁾ Os prebióticos são substratos que estimulam o crescimento de micróbios benéficos. ^{(21) (28)} Exemplos de prebióticos incluem oligossacarídeos do leite humano, que ocorrem naturalmente no leite humano, e outros fruto e galacto-oligossacarídeos. ^{(21) (28)} Os simbióticos são a combinação de um probiótico e um prebiótico.

Um simbiótico pode ser complementar (o probiótico e o prebiótico conferem benefícios à saúde, mas não são co-dependentes) ou sinérgico (o probiótico utiliza o prebiótico especificamente selecionado para o crescimento). ⁽²¹⁾ A administração de probióticos, prebióticos ou simbióticos em bebês prematuros pode modular o microbioma, levando à melhora da qualidade da colonização intestinal e à redução dos efeitos nocivos da disbiose intestinal, conforme destacado em diversos estudos selecionados. ^{(20) (21) (29) (30)}

Vários estudos sobre o microbioma prematuro demonstraram um atraso na maturação da barreira intestinal e uma fraca imunorregulação ao nível da mucosa intestinal, secundária a um desequilíbrio entre micróbios protetores e patogénicos. ^{(9) (24)} Os probióticos podem ser administrados como uma única cepa (apenas 1 espécie de micróbio) ou múltiplas cepas e são administrados por via enteral para promover a colonização direta no intestino.

No geral, os ensaios randomizados controlados (ECR) existentes mostram que a administração de um probiótico de múltiplas cepas, em comparação com estudos de probióticos de cepa única, parece levar a um impacto positivo mais significativo e duradouro no desenvolvimento prematuro do microbioma ^{(29) (30) (31) (32) (33)} .

Além de moldar a microbiota, a administração de probióticos estimula a maturação do sistema imunológico no intestino prematuro. Vários estudos em animais e in vitro demonstraram que os probióticos podem melhorar a eficiência do sistema imunológico e regular negativamente a inflamação, proporcionando potencialmente um ambiente protetor contra a ECN. ^{(8) (23) (34)}

Quando enterócitos humanos imaturos foram expostos a meios condicionados por probióticos, vários moduladores pró-inflamatórios diminuíram e reguladores antiinflamatórios aumentaram. ⁽⁸⁾ Esta immodulação após a exposição aos probióticos foi considerada significativa em xenoenxertos intestinais humanos de tecido fetal entre 12 e 20 semanas de gestação e implantados em camundongos e colhidos às 30 semanas, bem como em culturas primárias de enterócitos de tecido do íleo ressecado de bebês. submetido a uma cirurgia para NEC. ⁽⁸⁾ 

Os níveis fecais de imunoglobulina A também aumentam significativamente em prematuros após a administração de probióticos. ⁽³⁴⁾ Modelos de camundongos demonstram uma presença aumentada de células T auxiliares CD ₄ + no intestino e nos gânglios linfáticos mesentéricos e uma diminuição nas células dendríticas pró-inflamatórias quando são administrados probióticos. ⁽²³⁾ Isto sugere que quando o intestino imaturo é exposto a probióticos, as células imunomoduladoras podem ter aumentado a migração de moduladores anti-inflamatórios e, mais importante, alcançado melhor tolerância imunológica com uma resposta inflamatória atenuada. No entanto, existe uma escassez de evidências sólidas de estudos em humanos para apoiar esta teoria, e os dados de estudos em animais podem não ser representativos dos processos que ocorrem em bebés humanos prematuros.

> Os probióticos podem reduzir a ECN e a mortalidade por todas as causas em bebés prematuros

Centenas de estudos, incluindo ensaios clínicos randomizados, estudos de coorte prospectivos, estudos retrospectivos e iniciativas de melhoria de qualidade foram realizados em instituições de todo o mundo examinando a eficácia da administração de probióticos na prevenção de ECN em bebês prematuros. Vários ECRs individuais com amostras pequenas não foram capazes de demonstrar uma redução estatisticamente significativa na incidência geral ou gravidade da ECN com a administração de probióticos. ^{(30)(35)(36)(37)(38)(39)(40)} No entanto, diversas revisões e metanálises Cochrane, compilando dados de uma infinidade de estudos individuais, mostraram que os probióticos podem reduzir o risco de ECN e mortalidade por todas as causas. ^{(41)(42)(43)(44)(45)} No entanto, esses estudos avaliaram diferentes preparações probióticas, doses e durações de administração, e essa heterogeneidade continua sendo uma grande limitação dos dados existentes.

Uma revisão recente da Cochrane analisando 60 ensaios, incluindo 11.156 bebês prematuros (nascidos com <32 semanas de gestação) ou bebês MBPN, demonstrou que a exposição a qualquer probiótico estava associada a um risco reduzido de ECN (risco relativo [RR] 0,54; 95 % intervalo de confiança [IC] 0,46 - 0,65), com o número necessário para tratar de 33 (IC 95% 25 - 50). ⁽⁴⁶⁾ No entanto, a evidência desse efeito era incerta devido aos limites no desenho do ensaio e ao viés de publicação. ⁽⁴⁶⁾

As preparações probióticas nos ensaios incluídos variaram, mas as cepas mais comumente utilizadas foram Bifidobacterium spp, Lactobacillus spp ou Saccharomyces boulardii, individualmente ou em preparações multiestirpes. ⁽⁴⁶⁾ Uma subanálise de sensibilidade realizada apenas em ensaios com baixo risco de viés ainda revelou uma redução significativa no risco de ECN em bebês que receberam probióticos (RR 0,70, IC 95%: 0,55 - 0,89), com o número necessário para tratar 50 ( IC 95%: 33 - 100). ⁽⁴⁶⁾ Além disso, havia evidência moderada de certeza para apoiar que a administração de probióticos provavelmente reduziu a mortalidade por todas as causas em bebês muito prematuros ou com muito baixo peso. ⁽⁴⁶⁾

Outra revisão Cochrane sobre simbióticos e a prevenção da ECN relatou resultados semelhantes de uma redução na ECN, com um número necessário para tratar de 14 (IC 95%: 10 - 25), entre bebês nascidos com menos de 32 semanas de gestação ou bebês com MBP que receberam simbióticos. ⁽²⁸⁾ Os autores concluíram em ambas as revisões Cochrane que, devido ao baixo nível de certeza, ainda são necessários estudos maiores e de melhor qualidade para fornecer as evidências necessárias para mudar a prática.

Outra revisão de 98 metanálises, incluindo centenas de ECRs com dezenas de intervenções destinadas a reduzir a ECN e a mortalidade relacionada à ECN como desfecho primário ou secundário em bebês prematuros nascidos com menos de 37 semanas de gestação ou bebês com baixo peso ao nascer (<2.500g) descobriram que há evidências moderadas demonstrando uma redução na ECN após a administração de qualquer probiótico, seja monocepa ou multicepa (RR 0,41, IC 95% 0,29–0,56; 18 estudos; 4.650 bebês). ⁽⁴⁷⁾ Além disso, este efeito foi mais significativo com probióticos do que as outras 2 intervenções: administração de corticosteróides pré-natais a mulheres com risco de parto prematuro ou ibuprofeno versus indometacina para o tratamento da persistência do canal arterial, que também demonstrou uma redução em todos os estágios da doença. a ECN. ⁽⁴⁷⁾

Grandes estudos de coorte utilizando dados de UTINs nos Estados Unidos também demonstraram melhor resultados entre unidades que utilizam probióticos em bebês prematuros. Em um estudo de coorte correspondente de 78.076 bebês no Pediatrix Clinical Data Warehouse, foi demonstrada uma diminuição na ECN e na mortalidade por todas as causas entre bebês nascidos entre 23 e 29 semanas de gestação expostos a qualquer probiótico. ⁽²⁶⁾

As limitações deste estudo incluíram variações nas cepas probióticas utilizadas, falta de informações sobre dosagem e o pequeno número de bebês incluídos com peso ao nascer inferior a 750g ou idade gestacional inferior a 24 semanas. ⁽²⁶⁾ Outro estudo de coorte analisando dados de 307.905 bebês RNMBP na Rede Vermont Oxford em UTINs nos Estados Unidos de 2012 a 2019 demonstrou uma diminuição de 18% na incidência de ECN a partir de uma taxa básica de aproximadamente 6% de ECN na UTIN. que adotaram o uso de probióticos em comparação com UTINs que não o adotaram (odds ratio 0,82; IC 95%: 0,70 - 0,95), embora não tenha sido encontrada diferença em sepse ou mortalidade. ⁽⁴⁸⁾

Embora metanálises de ECRs e outros estudos tenham demonstrado repetidamente uma redução na ECN com exposição a probióticos, há limites importantes a serem considerados nos dados existentes. É importante notar que há escassez de dados sobre bebês extremamente prematuros (<28 semanas de gestação) ou EBP (aqueles com risco aumentado de lesão intestinal). Por exemplo, apenas 7 dos 60 ensaios da revisão Cochrane mais recente incluíram uma subanálise destas populações. ⁽⁴⁶⁾ Além disso, há grande variação na escolha da cepa probiótica e no protocolo de administração.

Além disso, o rigor dos conjuntos de dados incluídos nestes estudos pode ser comprometido por bebês codificados com NEC de acordo com a CID-10 (Classificação Internacional de Doenças, Décima Revisão), mas que tiveram drenos abdominais colocados secundários à perfuração intestinal espontânea. No geral, os probióticos parecem ter potencial como medida preventiva contra a ECN, mas ainda existem importantes questões de segurança e nuances de implementação que não foram totalmente estabelecidas.

> Segurança da administração de probióticos em bebês prematuros

Embora os probióticos possam ser eficazes na prevenção da ECN, é importante confirmar a segurança de tomar estes suplementos antes de implementar uma mudança na prática. As preocupações em torno da segurança da administração de probióticos em bebês prematuros concentram-se principalmente nos seguintes dois aspectos: primeiro, o potencial de infecção invasiva, como sepse ou meningite, induzida pelos microrganismos administrados em um probiótico e, em segundo lugar, a falta de alimentos nos EUA. e Regulamento da Administração de Medicamentos (FDA) sobre produtos probióticos atualmente produzidos comercialmente. ^{(49) (50)}

Relatos de sepse ou meningite induzida por probióticos são extremamente raros. Na metanálise que incluiu 30 ensaios clínicos não randomizados de 18 países diferentes, apenas 1 dos estudos relatou 3 casos não fatais de sepse probiótica entre o total de 21.008 bebês prematuros que receberam probióticos. ^{(Quatro cinco)}

Uma revisão sistemática de 1.569 estudos relatou um total de 32 casos de suspeita de sepse relacionada a probióticos entre bebês prematuros, 2 dos quais relataram morte (1 morte como resultado de um problema cardíaco não relacionado à administração de probióticos e a segunda morte como consequência de sepse devido ao Lactobacillus reuteri após a administração deste probiótico). ⁽⁵¹⁾ Desses 32 casos, 29 foram tratados com antibióticos e 3 foram tratados com agentes antifúngicos, com resolução completa em todos, exceto nas duas mortes descritas. ⁽⁵¹⁾

Na revisão Cochrane de 2020, que incluiu mais de 10.000 pacientes, não foi relatado nenhum caso de infecção invasiva causada pelo microrganismo probiótico administrado. Um estudo de coorte correspondente descreveu um aumento na infecção por Candida entre neonatos prematuros expostos a probióticos. ⁽²⁶⁾ No entanto, este é um achado contraditório com outras metanálises que mostraram diminuição de infecções fúngicas com a administração de probióticos. ⁽⁵²⁾

Atualmente, muitos probióticos disponíveis comercialmente são vendidos como suplementos dietéticos e, portanto, não requerem regulamentação da FDA como outros medicamentos exigiriam. Agências reguladoras como a FDA recomendam que os probióticos utilizados para prevenir uma doença como a ECN sejam tratados como agentes farmacológicos e não como um suplemento dietético.

A falta de regulamentação tem sido uma barreira para pesquisas envolvendo probióticos e para a administração de probióticos na prevenção e tratamento de doenças, especialmente nos Estados Unidos. ^{(49) (50)} Várias unidades implementaram testes internos de qualidade em probióticos adquiridos de fornecedores comerciais devido a múltiplas preocupações de controle de qualidade em nível nacional. Permanecem dúvidas sobre se os ingredientes e dosagens rotulados são consistentes durante toda a produção e distribuição de um produto.

Em um estudo com 16 produtos probióticos diferentes de Bifidobacterium , apenas 1 dos 16 probióticos analisados ​​continha um perfil probiótico que correspondia de forma idêntica ao seu rótulo, considerando que muitos produtos diferiam da lista de ingredientes tanto no número de unidades formadoras de colônias (UFC) descritas no rótulo e de que subespécie exata o produto era composto. ⁽⁵³⁾ Diferentes subespécies podem desempenhar papéis diferentes no microbioma intestinal, e a variação na composição torna muito difícil a padronização dentro e entre ensaios clínicos.

Uma segunda grande preocupação de segurança relacionada com a falta de controlo de qualidade rigoroso é o potencial de contaminação de produtos probióticos. Um único caso de mucormicose foi relatado em uma criança de 29 semanas que morreu após exposição a probióticos contaminados com fungos, especificamente Rhizopus spp. ⁽²⁶⁾ Embora este seja um caso único e o produto específico em questão tenha sido descontinuado desde então, este caso causou sérios alarmes entre os profissionais de saúde.

Em 29 de setembro de 2023, o FDA divulgou uma declaração chamada "Risco de doença invasiva em bebês prematuros se forem administrados probióticos formulados para conter bactérias vivas ou leveduras" após a morte recente de um bebê prematuro com peso ao nascer inferior a 1.000 g que desenvolveu sepse com um micróbio, Bifidobacterium longum subspp infantis. Este organismo era geneticamente ⁽⁵⁴⁾compatível com a cepa probiótica que foi administrada ao bebê como parte de uma preparação de óleo MCT (triglicerídeo de cadeia média).

> Recomendações atuais

Várias recomendações foram feitas em relação ao uso de probióticos em bebês prematuros por diferentes grupos médicos profissionais. Atualmente, vários grupos não recomendam a administração rotineira de probióticos para a prevenção da ECN. Nas diretrizes do Comitê de Fetos e Recém-nascidos da Academia Americana de Pediatria de 2021, o comitê concluiu que as evidências atuais não apoiam o uso rotineiro de probióticos em neonatos prematuros. ⁽⁵⁵⁾ Este relatório citou dados conflitantes sobre segurança e eficácia, falta de regulamentação de produtos probióticos pela FDA e seu potencial de danos, citando especificamente o perfil de segurança desconhecido em bebês com EBP; No entanto, eles também levaram em conta que as evidências atuais demonstram a eficácia dos probióticos de múltiplas cepas em maior grau do que os probióticos de cepa única. ⁽⁵⁵⁾

A diretriz clínica da Sociedade Americana de Nutrição Parenteral e Enteral de 2012 afirma que os dados são insuficientes para recomendar o uso de probióticos em bebês com risco de ECN, citando a necessidade de mais estudos para determinar os tipos mais eficazes de probióticos, doses e duração do tratamento, bem como preocupações sobre a falta de aprovação da FDA para produtos probióticos. ⁽¹⁴⁾

No entanto, outros grupos emitiram recomendações condicionais sobre o uso de probióticos em bebés prematuros, e vários grupos forneceram até orientações específicas para a implementação. Em 2020, a Associação Americana de Gastroenterologia recomendou uma combinação de Lactobacillus spp e Bifidobacterium spp para prevenção de ECN em vez de nenhum probiótico ou outros probióticos em bebês prematuros. Esta recomendação foi baseada em evidências de qualidade moderada. ⁽⁵⁶⁾

A revisão de 2012 do Comitê da Associação Americana de Cirurgia Pediátrica concluiu que os probióticos são recomendados para diminuir a incidência de ECN, sugerindo que o início de pelo menos 1 formulação probiótica na primeira semana após o nascimento e a continuação por pelo menos 1 menos de 2 semanas pode ser apropriado em bebês prematuros nascidos com peso inferior a 2.500 gramas. ⁽⁵⁷⁾

Em 2023, o Grupo de Interesse Especial sobre Microbiota Intestinal e Modificações da Sociedade Europeia de Gastroenterologia Pediátrica, Hepatologia e Nutrição conclui que os médicos podem recomendar Lactobacillus rhamnosus sozinho (faixa de dosagem de 1 × 10 ⁹ UFC a 6 × 10 ⁹ UFC) ou uma combinação de Bifidobacterium infantis , Bifidobacterium lactis e Streptococcus thermophilus (em doses de 3,0 a 3,5 × 10 ⁸ UFC de cada cepa), desde que sejam atendidas questões de segurança, como controle de qualidade do produto. ⁽²⁷⁾ No entanto, o painel citou evidências de baixa qualidade e um fraco grau de recomendação para o uso dessas cepas específicas de probióticos para reduzir o risco de ECN em bebês prematuros.

> Variação entre centros no uso de probióticos

Apesar das preocupações sobre a força das evidências atuais e das recomendações conflitantes entre grupos de profissionais médicos, há um uso crescente de probióticos em muitas UTINs. Em um estudo de coorte correspondente do Pediatrix Clinical Data Warehouse que incluiu 392 locais de UTIN em 35 estados nos Estados Unidos e Porto Rico, a exposição de bebês prematuros a probióticos aumentou acentuadamente durante o período do estudo de 1997 a 2016, sem uso de probióticos em 1997 , com exposição chegando a 118 por 1.000 bebês internados em 2016. ⁽²⁶⁾

Dados da Vermont Oxford Network demonstram que a exposição a probióticos em bebês prematuros varia internacionalmente, com a exposição em países da América do Norte aumentando de 12,1% para 16% de 2018 a 2020. ^{(58) )} Nos países europeus, o uso de probióticos entre bebês prematuros é muito maior (53,1%), com grande variação na regulamentação governamental de produtos probióticos entre os países. Embora a tendência geral para o uso de probióticos tenha se tornado mais rotineira nas últimas duas décadas, esta prática continua a variar amplamente entre as instituições.

> Produtos disponíveis: Qual probiótico devemos escolher?

À medida que mais UTINs exploram a administração do uso de probióticos como medida profilática contra ECN em bebês prematuros, permanecem questões importantes em relação à seleção de cepas probióticas. Uma metanálise de 27 ECRs incluindo 529 crianças que tentaram discernir o regime probiótico mais eficaz determinou que L rhamnosus GG + lactoferrina bovina > L rhamnosus + Lactobacillus plantarum + Lactobacillus casei + B lactis > B lactis + inulina foram superiores, nessa ordem, em comparação com o grupo controle de B lactis + B longum . ⁽⁵⁹⁾ No entanto, existem poucos ensaios clínicos randomizados envolvendo simbióticos e, até o momento, as evidências que apoiam a suplementação de lactoferrina para prevenir a ECN são fracas.

Como mencionado acima, tanto as revisões Cochrane como numerosas metanálises demonstram a superioridade dos probióticos de múltiplas estirpes sobre os probióticos de estirpe única. As cepas mais utilizadas atualmente, individualmente ou em combinação, são Bifidobacterium spp e Lactobacillus spp e, em menor grau, Saccharomyces spp e Streptococcus spp (26) (46)

O maior ensaio até o momento, o ensaio Probiotics in Preterm InfantS (PiPS), que incluiu 1.310 bebês prematuros nascidos entre 23 e 30 semanas de gestação em 24 hospitais, não mostrou diferença nos resultados de ECN ou morte com a aplicação do Bifidobacterium breve variedade . ⁽³⁷⁾ Um grande ECR multicêntrico atual de fase 3, o Conexión Study (NCT03978000), que está em andamento e inclui 2.158 participantes com peso ao nascer de 500 g a 1.500 g de 91 centros diferentes nos Estados Unidos e nove outros países, pode fornecer informação útil. ⁽⁶⁰⁾

O estudo se concentra na segurança e eficácia de um produto probiótico de cepa única contendo Lactobacillus reuteri com a incidência de ECN como medida de resultado primário. ⁽⁶⁰⁾ O Estudo Conexión será o maior ECR multicêntrico a aplicar uma intervenção padronizada (1 tipo e dose de produto probiótico com o mesmo protocolo de administração) em muitas UTINs diferentes e, esperançosamente, fornecerá resultados que podem ser generalizados para uma população maior.