Prevención de la pérdida ósea en la postmenopausia

El aumento de la resorción ósea y la pérdida del hueso son consecuencias bien conocidas de la declinación de la secreción ovárica de esteroides en las mujeres menopáusicas. La pérdida de la densidad mineral ósea (DMO) se ha asociado con riesgo aumentado de fracturas osteoporóticas. La tibolona ejerce efectos protectores sobre el hueso por unión a los receptores estrogénicos y alivia los síntomas climatéricos.

La eficacia de la tibolona para la prevención de la pérdida ósea en períodos tempranos y tardíos entre las mujeres posmenopáusicas había sido previamente demostrada en estudios controlados versus participantes no tratadas, placebo o terapia de reemplazo hormonal (TRH) secuencial. Si bien la tibolona es tan efectiva para el mantenimiento de la DMO como la TRH secuencial, no se habían publicado estudios que compararan los efectos de la tibolona sobre el hueso, con los de la TRH combinada convencional.

Material y métodos

Se incluyeron en el ensayo 225 mujeres sanas derivadas de 66 centros de investigación en Francia, mayores de 45 años y que habían entrado en la posmenopausia entre 1 y 10 años atrás. Todas las participantes tenían extendidos vaginales y cervicales normales, al igual que la mamografía, que había sido efectuada durante el último año o antes de su ingreso al estudio.
Las mujeres incluidas fueron aleatorizadas a uno de los 3 grupos de tratamiento a través de un método a doble ciego. Recibieron 1 tableta de 1.25 mg de tibolona, 2.5 mg de tibolona, o la combinación de 2 mg de estradiol y 1 mg de acetato de noretindrona (E/ANE), diariamente al acostarse. En el mismo momento, cada una de ellas ingirió una tableta de placebo que era indistinguible de la droga activa. Además, se les administró un suplemento de 1 tableta diaria de 500 mg de calcio con las comidas. La medicación de estudio se indicó durante 24 meses, y la adhesión al tratamiento se determinó por medio del recuento de las tabletas.

En el momento de la visita inicial se efectuó una historia médica completa con examen físico y ginecológico que incluyó extendido cervical, mamografía y determinación de la DMO, y se tomaron muestras para la determinación basal de parámetros séricos y urinarios tales como los marcadores óseos, lípidos, carbohidratos y el hepatograma.

El objetivo primario de medición fue el cambio relativo desde los valores basales de la DMO de la columna vertebral lumbar luego de 24 meses de tratamiento. Los objetivos secundarios incluyeron los cambios desde los valores basales de DMO en la cadera, en el cuello del fémur y en el trocánter hasta los 6, 12, 18 y 24 meses; la proporción de pacientes que respondieron; y el cambio desde los niveles basales de osteocalcina en cada una de las visitas de evaluación.

Se registraron en cada consulta los eventos adversos, incluidas la hemorragia vaginal y la aparición de cualquier signo o síntoma inusual. Las comparaciones de la DMO entre los 3 grupos de tratamiento a los 24 meses se efectuaron mediante el test de Kruskal-Wallis.

Resultados

Del total de las participantes incluidas, 75 se aleatorizaron al grupo de tratamiento con 2.5 mg de tibolona, 76 al grupo con 1.25 mg de la droga, y 74 al grupo con la combinación E/ANE. El 68% de las mujeres completaron el estudio, y el motivo más frecuente para discontinuarlo fue la aparición de eventos adversos; 6 abandonaron el grupo de tratamiento con 2.5 mg de tibolona, 7 el grupo con 1.25 mg de la droga, y 10 el grupo con la combinación E/ANE.

En las determinaciones basales, la DMO de la columna vertebral fue similar en todos los grupos. La DMO de la columna lumbar aumentó desde los valores basales en todos los grupos de tratamiento a lo largo del período estudiado. Luego de 24 meses, el incremento medio de la DMO fue del 3.6% en el grupo tratado con 2.5 mg de tibolona, del 1.9% en el grupo que recibió 1.25 mg, y del 6.8% en el grupo de la combinación E/ANE. Los cambios en el grupo con E/ANE fueron ampliamente más significativos que aquellos observados en el grupo trata- do con 2.5 mg de tibolona (p < 0.0001), y en el grupo que recibió 1.25 mg de tibolona (p < 0.00001), en todos los momentos de determinación de la DMO. Los cambios en el grupo con 2.5 mg de tibolona fueron más significativos que en el grupo con 1.25 mg de la droga a los 12, 18 y 24 meses. El tiempo medio desde la aparición de la menopausia fue de 3 años para los 3 grupos de tratamiento.

La DMO ósea total de la cadera fue también similar en las determinaciones basales de los 3 grupos, y se incrementó en todos ellos durante el período del estudio. A los 24 meses no se detectaron diferencias significativas entre los grupos, si bien el incremento de la DMO fue menor entre las tratadas con 1.25 mg que con 2.5 mg de tibolona. Similares tendencias se observaron para el cuello del fémur y el trocánter.

Los niveles de osteocalcina comenzaron a descender a los 6 meses de tratamiento, y a los 24 meses el cambio relativo fue significativamente inferior en el grupo que recibió 1.25 mg de tibolona, en relación con el grupo tratado con 2.5 mg de la droga y el grupo que recibió la combinación E/ANE.

Se informaron eventos adversos en el 84.4% de las participantes, entre los cuales 67 casos se produjeron en el grupo que recibió la combinación E/ANE, y 61 en cada uno de los grupos de tratamiento con tibolona. Los eventos adversos informados en más del 10% en cualquiera de los grupos fueron: hemorragia vaginal menopáusica, aumento de peso, dolor mamario y depresión.

Discusión

En el presente ensayo no se observó pérdida ósea en mujeres posmenopáusicas tratadas durante 2 años con tibolona a 1.25 mg o 2.5 mg, o con la combinación E/ANE. Los 3 tratamientos aumentaron la DMO de la columna vertebral lumbar, si bien se constató incremento significativamente mayor luego de los 24 meses en el grupo con E/ANE, en comparación con los grupos de tratamiento con tibolona; los efectos del remodelamiento óseo fueron similares en todos los grupos.

Los resultados de este estudio aleatorizado a doble ciego confirman los hallados en otros ensayos aleatorizados más pequeños o comparativos, en relación con la administración de la tibolona. Se había demostrado previamente que esta droga prevenía la pérdida ósea en las mujeres posmenopáusicas, un efecto mediado a través del receptor estrogénico. Los datos de los exámenes bioquímicos de los 3 grupos de tratamiento muestran disminución de la resorción ósea, y formación de hueso en forma similar a la observada por la acción de otros agentes terapéuticos antirresortivos, tales como los estrógenos y los bisfosfonatos.

El mayor incremento de la DMO debido a la administración de la combinación E/ANE había sido informado previamente, señalan los autores. Es posible que esto se deba a la actividad propia de la noretindrona, ya que se ha demostrado que reduce la resorción de hueso en mujeres posmenopáusicas con baja DMO. El índice de formación ósea no fue marcadamente diferente entre los grupos estudiados, como se demostró mediante la determinación de la osteocalcina.
En el presente ensayo, las mujeres que respondieron se definieron como aquellas participantes cuya DMO de la columna vertebral lumbar no disminuyó más del 2%. Según este criterio, la mayoría de las mujeres en cada uno de los grupos de trata- miento mostraron beneficios con las terapias administradas.

La cantidad de mujeres que informaron eventos adversos fue mayor en el grupo que recibió la combinación E/ANE. En particular, fueron más notorios los eventos de hemorragia vaginal y la incidencia de dolor mamario, lo que es coincidente con los hallazgos de estudios previos, comentan los autores.

En conclusión, el tratamiento con 1.25 mg de tibolona, con 2.5 mg de la droga, o con la combinación E/ANE, incrementa en forma efectiva la DMO en las mujeres posmenopáusicas. La magnitud de estos cambios con la tibolona fue inferior que con la combinación E/ANE. De todas maneras, señalan los autores, la eficacia de la tibolona se manifestó con menor incidencia de hemorragias vaginales y de dolor mamario, factores ambos que influyen en la aceptación del tratamiento a largo plazo.

Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC, sobre la base del artículo original completo publicado por la fuente editorial.