Preservação da massa e qualidade muscular com agonistas GLP-1/GIP: O que dizem as evidências

Geralmente, o envelhecimento é acompanhado pelo aumento contínuo da prevalência de patologias crônicas. Nesse cenário, impulsionadas pelo estilo de vida sedentário e pela má alimentação, o diabetes mellitus tipo 2 e a obesidade atingiram proporções epidêmicas, levando à consolidação do termo "diabesidade" (diabesity).

Nos últimos anos, o desenvolvimento dos novos agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1 RAs) e dos agonistas duplos dos receptores de GLP-1 e GIP (GLP-1/GIP RAs) promoveu avanços marcantes no controle glicêmico e no manejo da perda ponderal. Além do efeito metabólico e glicêmico, essas terapias demonstraram benefícios cardiovasculares e renais abrangentes.

Apesar desses avanços, o impacto das terapias incretínicas sobre a saúde do músculo esquelético permanece insuficientemente explorado, o que representa uma preocupação clínica particular em pacientes idosos, vulneráveis à sarcopenia e ao declínio funcional. Com o intuito de preencher essa lacuna, Mollero et al., (2026) realizaram uma revisão narrativa com o objetivo de sintetizar as evidências quanto aos efeitos da semaglutida e da tirzepatida na musculatura esquelética e discutir estratégias capazes de mitigar a perda de massa associada ao tratamento.

Para a revisão, os pesquisadores realizaram uma busca abrangente nas bases de dados PubMed e Embase, englobando publicações registradas até junho de 2026. A estratégia de busca combinou termos referentes aos agonistas dos receptores de GLP-1 e duplos GLP-1/GIP (especificamente semaglutida e tirzepatida), associados a descritores essenciais de saúde musculoesquelética.

Embora o planejamento inicial tenha direcionado a busca para indivíduos idosos, a escassez de dados nessa faixa etária motivou a ampliação dos critérios de inclusão para a população adulta em geral, contanto que reportassem desfechos musculares relevantes. A seleção atribuiu ênfase às investigações que empregaram técnicas validadas de avaliação da composição corporal, tais como absorciometria de raios X de dupla energia (DXA), análise de bioimpedância (BIA) e ressonância magnética (RM), além daquelas que mensuraram desfechos funcionais objetivos, como força de preensão manual, velocidade de marcha e baterias de desempenho físico.

> Efeitos da semaglutida no músculo esquelético

A semaglutida promove perda ponderal expressiva predominantemente por meio da supressão do apetite e retardo do esvaziamento gástrico, apresentando também ações anti-inflamatórias e cardioprotetoras. No estudo prospectivo SEMALEAN com pacientes com obesidade grave tratados com semaglutida 2,4 mg, observou-se uma redução inicial da massa magra acompanhada de posterior estabilização, sem depleção desproporcional do compartimento muscular. Notavelmente, o estudo demonstrou ganho de força de preensão manual, redução na prevalência de obesidade sarcopênica e aumento do gasto energético de repouso ajustado pela massa magra, evidenciando melhora funcional e metabólica.

Nas análises do programa STEP e do ensaio SUSTAIN 8, a redução da massa magra ocorreu de forma proporcional à perda de peso total. Em contrapartida, estudos em populações mais idosas ou frágeis revelaram maior heterogeneidade: investigações retrospectivas e observacionais relataram declínios na massa muscular apendicular, na força e na velocidade de marcha em idosos com diabetes tipo 2, associados a marcadores de degradação da junção neuromuscular. Adicionalmente, o estudo SLIM LIVER identificou redução do volume do músculo psoas, embora sem deterioração expressiva do desempenho físico. Para esclarecer essas divergências, o ensaio clínico prospectivo liderado por Cortes e colaboradores está avaliando o impacto da semaglutida associada a intervenções no estilo de vida em idosos com sobrepeso e resistência à insulina.

> Efeitos da tirzepatida e comparação sobre a qualidade muscular

A tirzepatida, um agonista duplo GLP-1/GIP, promove reduções substanciais de peso corporal, atingindo uma média de 21,4% na dose de 15 mg no estudo SURMOUNT-1. Cerca de 74% dessa perda de peso é proveniente da massa gorda e 26% da magra, mantendo a proporção fisiológica clássica de 3:1 observada em intervenções de estilo de vida e cirurgia bariátrica. Essa proporção manteve-se consistente em participantes com 65 anos ou mais.

Sob a perspectiva qualitativa, a subanálise por ressonância magnética do estudo SURPASS-3 demonstrou que, embora o volume muscular decline proporcionalmente à perda ponderal, a tirzepatida promoveu uma redução significativa da infiltração gordurosa no músculo (MFI) superior à prevista por modelos populacionais. O acúmulo lipídico intramuscular prejudica a eficiência contrátil e a sensibilidade à insulina, portanto, a atenuação da miosteatose induzida pela tirzepatida representa um ganho relevante na qualidade muscular. Embora o ensaio SURPASS-2 tenha demonstrado a superioridade da tirzepatida sobre a semaglutida na perda de peso total, a proporção relativa de perda de massa magra foi semelhante entre ambos os agentes. O componente agonista de GIP pode oferecer vantagens adicionais no direcionamento e tamponamento lipídico no tecido adiposo, reduzindo a deposição ectópica de gordura.

> Estratégias de preservação muscular e monitoramento clínico

A acentuada redução do apetite e da ingestão calórica induzida pelas incretinas reduz o risco de consumo proteico inadequado, potencializando o risco de desnutrição proteico-calórica. Essa limitação é agravada pela resistência anabólica inerente ao envelhecimento, na qual a síntese proteica muscular em resposta à dieta encontra-se atenuada.

Para contrapor esse cenário, as diretrizes recomendaram uma ingestão proteica diária de pelo menos 1,0 a 1,2 g/kg/dia para idosos saudáveis, podendo atingir 1,5 g/kg/dia naqueles com sarcopenia confirmada ou patologias crônicas. Mais do que o aporte diário total, o fracionamento adequado é crucial: recomendou-se o consumo de 25 a 30 g de proteínas de alta qualidade por refeição (fornecendo cerca de 2,5 a 3,0 g de leucina), distribuídas em 3 a 4 refeições diárias para otimizar a síntese proteica pós-prandial. Estratégias adicionais contemplam a suplementação de β-hidroxi-β-metilbutirato (HMB) por suas propriedades anticatabólicas, ácidos graxos ômega-3 para atenuar a inflamação e melhorar a sensibilidade anabólica, além da correção de deficiências de vitamina D e cálcio.

Em relação à atividade física, o treinamento de força constitui o pilar não farmacológico mais eficaz para preservar a massa e a força muscular durante a perda de peso induzida por incretinas. A literatura recomendou a realização de duas a três sessões semanais focadas nos grandes grupos musculares. Complementarmente, o exercício aeróbico (mínimo de 150 minutos/semana em intensidade moderada) aprimora a função mitocôndrial, a densidade capilar e a sensibilidade à insulina. A combinação de ambas as modalidades previne o declínio da velocidade de marcha e do desempenho físico global.

Em relação ao monitoramento clínico, embora não exista um algoritmo formalmente validado, sugere-se um acompanhamento pragmático do paciente em uso de terapias incretínicas:

·       Linha de base (pré-tratamento): Avaliação da força muscular por dinamometria de preensão manual, composição corporal por DXA ou BIA, e desempenho físico (velocidade de marcha ou teste SPPB em idosos com 65 anos ou mais).

·       Acompanhamento longitudinal: Reavaliação da força de preensão manual e do peso a cada consulta de rotina, e repetição dos exames de composição corporal e testes funcionais aos 3, 6 e 12 meses, ou a cada redução de 5% a 10% do peso corporal.

·       Sinais de alerta: Queda na força de preensão manual ou velocidade de marcha desproporcional à perda ponderal, bem como perda acelerada de massa magra, devem desencadear intensificação do suporte nutricional e encaminhamento para geriatria, nutrição ou fisioterapia.

Em conclusão, as evidências indicaram que o declínio da massa magra observado durante o tratamento com semaglutida e tirzepatida foi proporcional à magnitude da perda de peso total. Ademais, a redução da massa livre de gordura mensurada por DXA ou BIA não deve ser interpretada como perda equivalente de tecido muscular contrátil ou falha funcional. A tirzepatida demonstra benefícios qualitativos específicos ao reduzir a infiltração gordurosa intramuscular (miosteatose).

O sucesso clínico das terapias incretínicas na diabesidade deve transcender a meta estritamente ponderal. O foco terapêutico deve migrar para a otimização da composição corporal e preservação da função muscular, garantindo um envelhecimento saudável por meio de suporte nutricional proteico, exercício de resistência e monitoramento funcional contínuo.