Pesquisa sobre tumor cerebral identificou fonte da transformação mortal do glioma

Imagem principal: Células tumorais de glioma vistas sob um microscópio. Imagem adaptada de Castro Lab, Michigan Medicine, Ann Arbor 2024.

Em um estudo publicado na Nature Cancer, pesquisadores do Broad Institute do MIT e Harvard, do Dana-Farber Cancer Institute e do Massachusetts General Hospital investigaram a evolução desses tumores (gliomas), muitos dos quais são conhecidos por serem iniciados por mutações na enzima isocitrato desidrogenase (IDH).

A equipe descobriu que, com o tempo, esses tumores de crescimento inicialmente lento adquirem novas mutações que levam ao câncer, que os colocam em overdrive. Os cientistas também observaram que a composição das células no tumor muda, deslocando ainda mais os gliomas para um modo de crescimento rápido.

Seus resultados ressaltaram a importância da detecção e tratamento precoces, como com vorasidenib, que tem como alvo IDH e foi recentemente aprovado pelo FDA para gliomas de baixo grau. O estudo também aponta para possíveis novas estratégias para estender a vida dos pacientes, incluindo imunoterapia.

"Fizemos este estudo porque queríamos saber: como as mutações do IDH levam a um tumor de crescimento rápido? Por que elas acabam matando o paciente?", disse o autor sênior do estudo Brad Bernstein, membro do instituto na Broad e diretor do Gene Regulation Observatory na Broad.

"Descobrimos que as mutações IDH são como uma bomba-relógio que permite que as células tumorais cerebrais cresçam lentamente e se escondam do sistema imunológico enquanto adquirem mutações mais perigosas. Uma vez que elas têm essas mutações, o crescimento do tumor se torna rápido e letal."

Bernstein também é presidente do Departamento de Biologia do Câncer no Instituto de Câncer Dana-Farber, professor de biologia celular e patologia na Escola Médica de Harvard e ocupa a Cátedra da Família Richard e Nancy Lubin.

Progressão inevitável

Gliomas surgem de células gliais, que protegem e dão suporte a um sistema nervoso saudável. Uma proporção substancial de casos de glioma é causada por mutações em IDH.

"Pacientes diagnosticados com um desses tumores na faixa dos 20 ou 30 anos geralmente morrem na faixa dos 40 ou no início dos 50 anos", disse o coautor do estudo, L. Nicolas "Nick" Gonzalez Castro, um acadêmico de pós-doutorado na Broad, um neuro-oncologista no Dana-Farber Cancer Institute, Brigham and Women's Hospital e Massachusetts General Hospital. "Então, há uma grande necessidade de entender melhor esses tumores."

Em gliomas conduzidos por IDH, a enzima IDH mutada promove a adição de grupos metil ao DNA das células. Essas mudanças químicas alteram a expressão de genes sem modificar a sequência de DNA subjacente. Trabalhos anteriores sugerem que essas mudanças epigenéticas podem mudar a atividade de genes específicos do câncer, e o novo trabalho também revela detalhes dessas mudanças.

Troca de motorista, mudança de identidade

Os pesquisadores exploraram a progressão dos tumores comparando os perfis genéticos e epigenéticos dos tumores de estágio inicial, de baixo grau, e de estágio tardio, de alto grau. Para essa análise, eles usaram amostras de 30 tumores de glioma, bem como dados de conjuntos muito maiores de tumores representados no The Cancer Genome Atlas e no Glioma Longitudinal Analysis Consortium.

A equipe descobriu que, à medida que os tumores de glioma progridem dos estágios iniciais para os avançados, eles adquirem novas mutações no DNA que causam câncer, enquanto perdem a metilação excessiva à medida que as células cancerígenas proliferam.

"O tumor começa com um fator epigenético e então muda para fatores genéticos", disse Jingyi Wu, coautor do estudo que conduziu o trabalho na Broad and Dana-Farber e em breve se juntará ao corpo docente do Beth Israel Deaconess Medical Center e da Harvard Medical School.

Os pesquisadores acrescentam que um mecanismo semelhante pode estar por trás de outros cânceres de crescimento inicialmente lento que também são causados ​​por metilação excessiva antes de se tornarem mortais, como o câncer de cólon.

A análise deles também revelou uma mudança na identidade das células tumorais. A maioria das células nos tumores em estágio inicial se assemelhava àquelas que se especializam em gerar glia. Os tumores em estágio avançado, no entanto, eram dominados por células cancerígenas que se parecem com células progenitoras neurais (NPCs) mais primitivas.

"Sabemos que no desenvolvimento normal do cérebro, NPCs são mais proliferativos", disse Wu. "Isso também é verdade para células semelhantes a NPC em tumores de glioma de alto grau."

Melhorando a terapia

Além disso, os pesquisadores descobriram um novo efeito da metilação excessiva. Eles determinaram que essa mudança epigenética reprime a resposta do interferon de combate a tumores do sistema imunológico , e sugerem que o tratamento com um composto redutor de metilação pode restaurá-la.

Os pesquisadores dizem que essas descobertas sugerem que pacientes com gliomas de IDH de baixo grau podem potencialmente se beneficiar da imunoterapia, que busca superar a repressão do câncer no sistema imunológico. Ensaios clínicos estão em andamento para testar a inibição de IDH junto com a imunoterapia.

As descobertas também podem ajudar a explicar por que a redução da metilação, que é o que o novo inibidor de IDH vorasidenib faz, só funciona no início da doença. Mais tarde na doença, outros drivers genéticos que não são alvos do medicamento assumem o controle.

Além disso, ao identificar o mecanismo de transformação dos tumores de baixo grau para alto, a pesquisa encontrou um foco para o desenvolvimento futuro de medicamentos. "Em todos os estágios, em todos os graus, é isso que devemos mirar", disse Gonzalez Castro.