Paracetamol na gravidez e o risco subsequente de transtornos do neurodesenvolvimento

No último dia 22 de setembro, a Food and Drug Administration (FDA) emitiu um alerta aos profissionais de saúde de que o uso o uso de acetaminofeno (paracetamol) por mulheres grávidas poderia estar ligado a um risco aumentado de condições neurológicas, como autismo e transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH), em seus filhos. Neste, a agência reconheceu que a “relação causal não foi estabelecida”. Apesar disso, sugeriu que os médicos considerassem recomendar que suas pacientes minimizassem o uso da droga para febre baixa rotineira.

No mesmo dia, durante uma conferência de imprensa, o presidente Trump instou as mulheres grávidas a não tomarem o medicamento e as encorajou a "aguentar firme".

Após estes acontecimentos, a Organização Mundial da Saúde (OMS) emitiu uma declaração enfatizando que, embora extensa pesquisa procurando associações entre o uso de acetaminofeno durante a gravidez e o autismo tenha sido realizada, nenhuma associação consistente foi encontrada.

O estudo de Ahlqvist e colaboradores (2024) está entre os mais recentes a investigar a questão. Nele, os pesquisadores acompanharam 2,5 milhões de crianças nascidas na Suécia entre 1995 e 2019 por mais de duas décadas. A análise utilizou registros pré-natais e de prescrição prospectivamente recolhidos para capturar o uso da medicação, diagnósticos clínicos de distúrbios do neurodesenvolvimento e, crucialmente, uma comparação entre irmãos para controlar fatores de confusão familiares não observados.

Os principais desfechos foram os diagnósticos de autismo, TDAH e deficiência intelectual. Estes foram identificados utilizando os códigos da Classificação Internacional de Doenças (CID) a partir do Registo Nacional de Pacientes. Para o TDAH, o diagnóstico também foi identificado através da dispensa de medicamentos específicos para a condição (metilfenidato ou atomoxetina).

De um total de 2.480.797 crianças incluídas no estudo, 185.909 (7,49%) foram expostas ao paracetamol durante a gravidez. A exposição ao fármaco foi mais comum entre crianças nascidas de progenitores com as seguintes características:

·       Posição socioeconômica mais baixa.

·       Índice de Massa Corporal (IMC) mais elevado.

·       Tabagismo.

·       Histórico de condições psiquiátricas e de distúrbios do neurodesenvolvimento.

·       Diagnosticados com condições em que são indicados ao uso de paracetamol (como infeções, dor de cabeça, dor crônica, etc.).

·       Coprescrição de outros medicamentos terapêuticos relacionados.

Em termos de incidência dos distúrbios, 7,62% das crianças foram diagnosticadas com pelo menos uma condição de neurodesenvolvimento. Especificamente, 2,76%, 5,90% e 0,99% receberam um diagnóstico de autismo, de TDAH e deficiência intelectual, respectivamente.

Ao examinar sem levar em consideração a relação familiar (análise populacional), o estudo encontrou uma associação marginalmente aumentada entre o uso de paracetamol e o risco de distúrbios do neurodesenvolvimento. Apesar desta, as diferenças no risco absoluto aos dez anos de idade foram muito pequenas. Por exemplo, para o autismo, o risco foi apenas 0,09% maior no grupo exposto ao fármaco.

Com objetivo de controlar os fatores de confusão genéticos e ambientais, os autores analisaram o controle entre irmãos. Nesta, a associação entre o uso de paracetamol e os distúrbios de neurodesenvolvimento desapareceu completamente. Sendo assim, os resultados sugeriram que a pequena associação encontrada na análise populacional não era causal, e sim devido a fatores de confusão familiares.

Ademais, Ahlqvist e colaboradores (2024) investigaram se doses mais altas do paracetamol estariam associadas a um risco maior. Na análise populacional, observou-se um padrão aparente de dose-resposta, onde doses mais elevadas pareciam estar associadas a um risco maior de distúrbios de neurodesenvolvimento. Entretanto, na análise de controle entre irmãos, essa associação desapareceu. Isso reforçou que não houve uma relação causal dose-dependente entre o uso de paracetamol na gravidez e estes distúrbios.

Por fim, os autores também analisaram outros analgésicos. Semelhante ao paracetamol, as associações encontradas para estes medicamentos na análise populacional também desapareceram na análise entre irmãos, indicando que estavam sujeitos à mesma estrutura de fatores de confusão. Curiosamente, o uso de aspirina na análise entre irmãos foi associado a um risco reduzido de autismo e deficiência intelectual, um achado que os autores consideraram biologicamente plausível (dado o seu uso na prevenção da pré-eclâmpsia) e que merece mais investigação.

Considerando as implicações dos alertas iniciais da FDA e as subsequentes declarações da OMS e do estudo de Ahlqvist et al. (2024), é crucial interpretar os resultados deste último com cautela. Embora a análise populacional inicial tenha sugerido uma associação marginalmente aumentada entre o uso de paracetamol durante a gravidez e o risco de distúrbios do neurodesenvolvimento, a análise de controle entre irmãos demonstrou que essa associação desapareceu quando fatores genéticos e ambientais compartilhados entre irmãos foram controlados. Isso implica que a associação observada na análise populacional pode ter sido atribuível a fatores de confusão familiares e não a um efeito causal do paracetamol.