Opciones terapéuticas iniciales para lograr una respuesta sostenida en la depresión mayor

Los dos pilares del tratamiento agudo de la depresión mayor en adultos son los antidepresivos y las psicoterapias. Después de la remisión del episodio, también está bien documentado que continuar las farmacoterapias o psicoterapias, o introducir psicoterapias como complemento de los tratamientos farmacológicos, puede reducir la tasa de recaída en la fase de mantenimiento.

En la literatura se han utilizado tres tipos de diseños de ensayos para evaluar la eficacia de los tratamientos de mantenimiento en la depresión. El más utilizado es el “diseño de enriquecimiento” (tipo A), en el que los pacientes que han respondido a un tratamiento agudo se aleatorizan posteriormente a varios tratamientos de mantenimiento.

El segundo (tipo B) es el “diseño de continuación”, en el que pacientes con depresión se asignan al azar para recibir una intervención o un control y luego toda la cohorte es seguida hasta la fase de mantenimiento. Una variante de este último es el “diseño de extensión” (tipo C), en el que solo los participantes que han respondido al tratamiento agudo son objeto de seguimiento.

En ambos estudios tipo B y C, la terapia de mantenimiento de seguimiento es por diseño la misma que en la fase aguda, o un nuevo tratamiento, o es dejado a la discreción del terapeuta de una manera naturalista.

Las revisiones sistemáticas de los tratamientos de mantenimiento hasta la fecha se han centrado en ensayos de tipo A para determinar qué se debe hacer después de un tratamiento agudo exitoso de la depresión. Estos ensayos están enriquecidos y, por lo tanto, potencialmente sesgados a favor de la primera terapia activa. Solo los ensayos tipo B y C, en los que la aleatorización se realiza al comienzo de la fase aguda, pueden informar la elección del tratamiento inicial.

Se presenta aquí la primera revisión sistemática y meta-análisis en red (MAR) para determinar cuáles de las terapias disponibles para la depresión elegidas al comienzo de la fase aguda es más probable que conduzcan a una respuesta sostenida en la fase de mantenimiento.

Después de examinar 878 artículos de texto completo, se incluyeron 81 estudios. La edad media ponderada de los participantes fue de 43,4 ± 10,1, y el 68% eran mujeres. La puntuación total inicial de los pacientes en la escala de calificación de depresión de Hamilton fue de 21,8 ± 5,4 en los 42 estudios que la utilizaron.

La duración total promedio del tratamiento fue de 42,2 ± 16,2 semanas (rango: 24 a 104 meses) para los 81 estudios. La duración promedio de la fase aguda del tratamiento fue de 10,4 ± 4,8 semanas para 79 estudios (dos estudios solo proporcionaron la duración total de la fase aguda más el mantenimiento y continuaron con el mismo tratamiento en ambas fases). La tasa media ponderada de seguimiento fue del 74,5%.

Los 81 estudios incluyeron 211 brazos, clasificados en 10 tipos y 34 subtipos de intervenciones. Los tipos de intervención examinados con más frecuencia incluyeron una combinación de psicoterapia y farmacoterapia (COM) seguida de seguimiento naturalista (COM→nat, 65 brazos), farmacoterapia (FCT) que continuó en la fase de mantenimiento (FCT→FCT, 34 brazos), psicoterapia seguida de seguimiento naturalista (PST→nat, 30 brazos), y terapia estándar en atención primaria o secundaria en la fase aguda y de mantenimiento (EST, 25 brazos).

Los tipos de psicoterapias más utilizados en PST y COM incluyeron terapia conductiva-conductual (TCC, 59 brazos), terapia de apoyo no directiva (TND, 16 brazos), terapia interpersonal (TIP, 11 brazos), terapia de activación conductual (TAC (8 brazos) y terapia psicodinámica (TPD, 7 brazos). Los antidepresivos más utilizados fueron duloxetina (15,8%), agomelatina (14,6%), paroxetina (11,3%), venlafaxina (10,2%) y fluoxetina (5,2%).

Se tomó como resultado primario la respuesta sostenida y como resultado secundario la interrupción por todas las causas.

La COM produjo una respuesta más sostenida que la FCT, tanto si estos tratamientos se continuaron en la fase de mantenimiento como si fueron seguidos por tratamiento discrecional. Lo mismo se aplica a la COM vs. la EST durante las fases aguda y de mantenimiento.

La PST también fue más eficaz que la FCT, tanto si estos tratamientos se continuaron en la fase de mantenimiento como si fueron seguidos por tratamiento discrecional. Lo mismo se aplica a la PST en comparación con la EST a través de las fases aguda y de mantenimiento. La FCT, continua o seguida de tratamiento discrecional, no se diferenció de la EST.

Dada la tasa de respuesta sostenida promedio con la EST del 29% a los 12 meses, la ventaja ("beneficio absoluto") de COM→nat sobre FCT→nat y EST se traduciría en una diferencia de riesgo, respectivamente, de 14% y 16%, mientras que la ventaja de PST→nat sobre FCT→nat y EST puede calcularse, respectivamente, como del 12% y 14%.

En cuanto a la interrupción por todas las causas, todos los tratamientos parecieron más aceptables que el placebo. COM, FCT o PST seguidas de un tratamiento discrecional (naturista) fueron generalmente tan aceptables como EST. Por el contrario, los regímenes de seguimiento más estrictos, ya sea con COM, FCT o PST, tendieron a provocar más abandonos que EST.

En las meta-regresiones en red para examinar las fuentes de heterogeneidad, la edad, la proporción de mujeres, la gravedad inicial de la depresión y la duración total del tratamiento, solos o en combinación, no mostraron modificaciones del efecto estadísticamente significativas para ninguna de las intervenciones. Los gráficos en embudo de las intervenciones activas contra las condiciones de control no sugirieron efectos de estudio pequeños.

Las proporciones generales de abandono debido a eventos adversos o tendencias suicidas durante el tratamiento a largo plazo fueron del 10,3% y 3,7%, respectivamente.

También se realizó MAR distinguiendo todos los subtipos de intervención. Hubo evidencia sugestiva de que combinar TPD, TCC, TIP o TAC con farmacoterapia antidepresiva o tratamiento estándar dio lugar a una respuesta más sostenida que con EST. Lo mismo ocurrió con la TCC (continuada en la fase de mantenimiento o seguida de un tratamiento discrecional) y con la TAC (seguida de un tratamiento discrecional) en comparación con la EST.

La certeza de la evidencia fue calificada como moderada para COM→COM y COM→nat vs. EST; baja para PST→PST y PST→nat vs. EST; baja para FCT→FCT vs. EST, y  moderado para FCT→nat vs. EST. Fue alta solo para COM→COM y COM→nat vs. placebo.

Esta es la primera revisión sistemática y meta-análisis en red de las opciones de intervención inicial para los episodios depresivos mayores con el objetivo de maximizar la posibilidad no solo de mejorar a los pacientes sino también de mantenerlos bien. Se identificaron 81 estudios relevantes, que constituyeron una red bien conectada de farmacoterapias, psicoterapias y sus combinaciones con poca evidencia de inconsistencia, heterogeneidad o sesgo de publicación.

Hubo dos hallazgos principales de este estudio.
1. Primero, las terapias de combinación de fase aguda, continuadas en la fase de mantenimiento o seguidas de tratamiento discrecional, superaron tanto a las farmacoterapias de fase aguda, continuas o seguidas de tratamiento discrecional, como a la terapia estándar a través de las fases aguda y de mantenimiento.
2. En segundo lugar, las psicoterapias, continuadas en la fase de mantenimiento o seguidas de tratamiento naturista, también superaron a las farmacoterapias y a la terapia estándar. Las farmacoterapias, aunque superiores al placebo, no se diferenciaron del tratamiento estándar cuando se continuaron en la fase de mantenimiento o si siguieron un tratamiento discrecional.

Este estudio proporciona respuestas sólidas a dos preguntas de larga data sobre las psicoterapias. Primero, muestra que los efectos de las psicoterapias de fase aguda son duraderos. Aquí solo se incluyeron ensayos que asignaron al azar a los participantes a psicoterapias o farmacoterapias al comienzo del tratamiento agudo y se tomaron estos números como denominadores según el principio de intención de tratar.

Los resultados muestran que las psicoterapias de fase aguda, incluso cuando no fueron seguidas por psicoterapias de mantenimiento, superaron a las farmacoterapias, al tratamiento estándar y al placebo. En segundo lugar, los hallazgos sugieren que agregar farmacoterapias no interfiere con los efectos duraderos de las psicoterapias. Las terapias combinadas seguidas de tratamiento discrecional fueron tan efectivas como las psicoterapias correspondientes.

La duración del tratamiento total osciló entre 6 y 24 meses. Sin embargo, la heterogeneidad entre los efectos relativos del tratamiento estuvo dentro de los rangos empíricamente esperados. Un análisis de sensibilidad que limitó los estudios a aquellos en los que la duración del tratamiento fue de 12 meses o más también produjo resultados similares.

Hay muchos tipos de psicoterapias y farmacoterapias. Si bien solo hay evidencia limitada que respalda las diferencias dentro de cada categoría, sería útil para fines clínicos tener una idea de qué terapias particulares están respaldadas por evidencia más sólida.

En el meta-análisis en red para los diferentes subtipos de psicoterapias, hubo evidencia consistente de que la TCC (en combinación o sola) y la TAC condujeron a una respuesta más sostenida que el tratamiento estándar. Hubo tendencias menos consistentes pero similares para TPD e TIP. Con respecto a las farmacoterapias, no se pudo examinar las sutiles diferencias entre los antidepresivos individuales en su capacidad para lograr una respuesta sostenida.

Este estudio tiene varias limitaciones.
1. Primero, la duración máxima de los ensayos incluidos fue de 24 meses. Se desconoce el rendimiento relativo de las opciones de tratamiento inicial si se realiza un seguimiento durante períodos más prolongados.
2. En segundo lugar, muchos ensayos utilizaron un seguimiento naturalista después de su fase de tratamiento agudo protocolizada y rara vez se informó el contenido exacto del tratamiento en la fase de seguimiento. Las diferencias en esta fase pueden haber afectado las tasas de respuesta sostenida.
3. En tercer lugar, la tasa media ponderada de seguimiento fue del 74,5%.
La superioridad de COM o PST en un 12-16% podría contrarrestarse con lo que le haya sucedido al 25% que se perdió durante el seguimiento. Sin embargo, un análisis de sensibilidad que se limitó a los estudios con un seguimiento del 90% o más confirmó la superioridad de PST y COM sobre EST.
4. En cuarto lugar, solo los ensayos que compararon FCT vs. placebo podrían haber sido doble ciego, lo que puede haber puesto en desventaja a la FCT en comparación con otros tratamientos que se examinaron solo en estudios abiertos o simple ciego.
5. En quinto lugar, los efectos adversos de las opciones terapéuticas disponibles no estaban bien documentados en los estudios originales y, por lo tanto, no fueron susceptibles de comparaciones sistemáticas en el meta-análisis en red. Por último, no se examinaron los estudios que aleatorizaron a los pacientes remitidos a tratamientos completamente nuevos después de terapias agudas exitosas.

Iniciar el tratamiento de un episodio depresivo mayor con terapias combinadas o psicoterapia sola puede conducir a aumentos del 12 al 16 % en las tasas de respuesta en relación con las farmacoterapias protocolizadas o el tratamiento estándar.

Las psicoterapias con mayor respaldo incluyen TCC, TAC y, en menor grado, TPD e TIP. Sin embargo, la disponibilidad y asequibilidad de psicoterapias de calidad puede ser un obstáculo importante.

La combinación de psicoterapias con farmacoterapias genera una respuesta sostenida, pero tiene riesgos de efectos secundarios y de abstinencia. Esta combinación pueden reservarse para pacientes que valoran un alivio más rápido o que son difíciles de tratar, o cuando fallan las terapias iniciales.

Los hallazgos de este estudio son lo suficientemente sólidos como para poner en perspectiva las prácticas actualmente dominantes que dependen de los antidepresivos, especialmente en el contexto de prescripciones cada vez más frecuentes y prolongadas. Es posible que sea necesario actualizar las guías clínicas en consecuencia. También se requieren estudios diseñados apropiadamente y con el poder estadístico adecuado que examinen estrategias alternativas y secuenciales para mejorar y mantener bien a los pacientes.