¿La aprobación de moléculas nuevas es tan rigurosa como antes?

Estudios previos examinaron las tendencias y las características de las aprobaciones de medicamentos contra el cáncer por parte de la FDA, centrándose en periodos específicos de tiempo, tipos de fármacos o vías regulatorias. En este caso, se examinaron los cambios en el uso de las vías regulatorias, los tipos de fármacos, los diseños de los ensayos y la calidad de la evidencia durante los últimos 20 años.

Se realizó un estudio transversal de medicamentos oncológicos aprobados por la FDA para tumores sólidos en adultos entre el 1 de enero de 2006 y el 31 de diciembre de 2025, incluyendo aprobaciones tanto de indicación original como suplementaria. Los tipos de fármacos se clasificaron como quimioterapia, terapia dirigida, inhibidores de quinasas, inmunoterapias, conjugados anticuerpo-fármaco y otros.

De 2006 a 2025, la FDA emitió 385 aprobaciones de indicación única para medicamentos destinados al tratamiento de tumores sólidos en adultos: 154 (40 %) aprobaciones de nuevos medicamentos y 231 (60 %) aprobaciones suplementarias de nueva indicación.

De estos, 105 (27,3 %) fueron aprobados a través de la vía de aprobación acelerada y 280 (72,7 %) fueron aprobaciones de indicación para cáncer avanzado. Aunque la quimioterapia constituyó el 40 % de todas las aprobaciones en 2006-2010, constituyó el 3,9 % de las aprobaciones en 2021-2025.

La zona oncológica con mayor número de aprobaciones de medicamentos fue pulmonar (23,4 %), seguida de mama (11,9 %). Hubo 11 aprobaciones agnósticas por tumor, de las cuales 1 fue regular.

De las 385 aprobaciones de indicación basadas en 375 ensayos pivotales, 102 (26,5 %) se basaron en la supervivencia global y 283 (73,5 %) en marcadores sustitutos como punto final principal.

Durante el periodo del estudio, la proporción de aprobaciones basadas en la supervivencia global disminuyó del 40 % en 2006-2010 al 18,7 % en 2021-2025, mientras que la proporción basada en marcadores sustitutos aumentó del 60 % en 2006-2010 al 81,3 % en 2021-2025. Entre los marcadores sustitutos utilizados, la supervivencia libre de progresión fue más común de 2006 a 2015 (n=39 [60 % de todos los marcadores sustitutos]), mientras que la tasa de respuesta fue más común de 2016 a 2025 (n=128 [46,7 %]).

El porcentaje de aprobaciones basadas en ensayos con un solo brazo aumentó del 12,9 % en 2006-2010 al 40 % en 2021-2025. El porcentaje de aprobaciones regulares basadas en los puntos finales sustitutos aumentó del 53,8 % en 2006-2010 al 74,8 % en 2021-2025.

Gráficos lineales de tendencias en las aprobaciones de medicamentos contra el cáncer de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA), 2006-2025.

La mayoría de las aprobaciones de la FDA de este tipo fueron ampliación de indicaciones para medicamentos existentes, aprobaciones regulares y basadas en puntos finales sustitutos. La proporción de aprobaciones basadas en ensayos con un solo brazo está aumentando.

La supervivencia sin progresión ha sido documentada anteriormente como el punto final más común en los ensayos de fármacos contra el cáncer, lo que ha sido criticado por la falta de gestación subrogada con resultados clínicos y el potencial de malentendidos del paciente. Sin embargo, la mayoría de las aprobaciones recientes de la FDA ni siquiera se basaban en la supervivencia libre de progresión.

En la última década, la tasa de respuesta, en lugar de la supervivencia libre de progresión, se ha convertido en el punto final sustituto más común que conduce a la aprobación, cuya correlación con la supervivencia es más débil. Estudios previos han demostrado que la mayoría de las aprobaciones aceleradas se basaban en tasas de respuesta de ensayos con un solo brazo. Sin embargo, la mayoría de las aprobaciones en los últimos años fueron en realidad regulares y no aceleradas.

Esta infrautilización de la aprobación acelerada al ofrecer una aprobación regular inicial basada en medidas sustitutas es problemática porque elimina la red de seguridad de los ensayos confirmatorios para verificar el beneficio clínico y la seguridad requerida por la aprobación acelerada.

El descenso continuo en la proporción de aprobaciones basadas en la supervivencia global, el aumento en las aprobaciones basadas en la tasa de respuesta y la infrautilización de la vía acelerada de aprobación revelan tendencias preocupantes.