Daraxonrasib redefine el bloqueo RAS en adenocarcinoma pancreático avanzado

El adenocarcinoma ductal de páncreas sigue asociado con pronóstico desfavorable, especialmente cuando se diagnostica en estadios avanzados. En enfermedad metastásica, la supervivencia global mediana suele ser inferior a un año y las opciones posteriores a la primera línea ofrecen beneficios modestos. En este contexto, el trabajo evaluó daraxonrasib, un inhibidor oral multiselectivo de RAS en estado activo, en pacientes con tumores sólidos avanzados portadores de mutaciones activadoras, con foco en 168 pacientes con enfermedad pancreática previamente tratada.

Las mutaciones de RAS aparecen en más del 90% de los tumores pancreáticos, con predominio de sustituciones en KRAS codón 12. Daraxonrasib actúa sobre RAS unido a GTP, tanto mutante como silvestre, mediante formación de un complejo con ciclofilina A que bloquea la unión a efectores. El fundamento terapéutico central fue inhibir la forma activa de RAS, predominante en este subtipo tumoral, a diferencia de inhibidores dirigidos a variantes específicas en estado inactivo.

El estudio RMC-6236-001 fue un ensayo abierto, multicéntrico, fase 1-2, realizado en 16 centros de Estados Unidos. Incluyó adultos con tumores sólidos avanzados portadores de mutaciones KRAS, NRAS o HRAS en codones 12, 13 o 61. Para el análisis principal se consideraron pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático progresado tras quimioterapia basada en fluoropirimidinas o gemcitabina, enfermedad medible por RECIST 1.1 y estado funcional ECOG 0 o 1.

Los participantes recibieron daraxonrasib por vía oral una vez al día, en ciclos de 21 días, con dosis entre 10 y 400 mg durante la escalada. La dosis de 300 mg fue seleccionada para evaluación posterior. El criterio principal fue la seguridad; los secundarios incluyeron farmacocinética y actividad antitumoral. No se realizaron pruebas formales de hipótesis, y los resultados se resumieron con estadística descriptiva, intervalos de confianza del 95% y estimaciones de Kaplan-Meier.

La cohorte analizada incluyó 168 pacientes tratados con dosis de 300 mg o inferiores. La mediana de edad fue de 65 años, con rango de 30 a 86; el 45% eran mujeres. El 68% tenía ECOG 1. Todos presentaban enfermedad en estadio IV al ingreso, con metástasis hepáticas en el 67% y pulmonares en el 46%. La mediana de terapias sistémicas previas fue de dos, con un rango de una a seis.

En cuanto al perfil molecular, 149 pacientes, equivalentes al 89%, tenían mutaciones RAS G12. Las variantes más frecuentes fueron KRAS G12D en el 39%, KRAS G12V en el 31% y KRAS G12R en el 17%. Otros 19 pacientes presentaban mutaciones no G12, principalmente KRAS Q61H. También se identificaron alteraciones concomitantes en TP53, SMAD4, CDKN2A y CDKN2B, con frecuencias consideradas compatibles con lo esperado para esta neoplasia.

En la población de seguridad, los eventos adversos ocurridos durante el tratamiento, independientemente de la atribución, se observaron en el 99% de los pacientes. Los más frecuentes fueron exantema, diarrea y náuseas. Los eventos adversos relacionados con daraxonrasib se notificaron en el 96%, aunque la mayoría fueron de grado 1 o 2. Los eventos relacionados de grado 3 o superior ocurrieron en el 30% de los pacientes, sin eventos de grado 5 atribuidos al tratamiento.

Entre los eventos relacionados más frecuentes se registraron exantema en el 88%, diarrea en el 46%, náuseas en el 42%, estomatitis o mucositis en el 40%, vómitos en el 31% y fatiga en el 20%. Los eventos graves relacionados ocurrieron en el 6%, con diarrea como el más común. La dosis máxima tolerada no se alcanzó formalmente, aunque las modificaciones frecuentes con 400 mg limitaron la continuidad de esa exposición.

En los 83 pacientes tratados con 300 mg, los eventos relacionados de cualquier grado aparecieron en el 96%. Los más comunes fueron exantema, estomatitis o mucositis, diarrea y náuseas. Los eventos de grado 3 o superior ocurrieron en el 34%. Las modificaciones de dosis fueron frecuentes: interrupción en el 43% y reducción en el 30%. Ningún paciente del grupo de 300 mg suspendió definitivamente el tratamiento por eventos relacionados, lo que apoyó su factibilidad clínica.

El manejo de toxicidades incluyó intervenciones habituales, como glucocorticoides tópicos, antibióticos tópicos o sistémicos, protección solar, antidiarreicos y ajustes de dosis. La mediana acumulada de interrupciones por eventos relacionados fue de 16 días. La intensidad relativa media de dosis con 300 mg fue del 86%, y la mayoría pudo reiniciar tratamiento en igual o menor dosis. Estos datos sustentaron la selección de 300 mg diarios como dosis recomendada para monoterapia.

La farmacocinética mostró biodisponibilidad oral y aumentos de exposición dependientes de la dosis. El área bajo la curva en sangre total en estado estacionario fue aproximadamente proporcional entre 80 y 300 mg, con acumulación mínima tras administración repetida. La mediana hasta la concentración máxima observada varió entre 1,6 y 3,9 horas, y la vida media terminal promedio fue de 11,8 horas. Estos hallazgos respaldaron la administración diaria continua.

Supervivencia en pacientes con PDAC mutado por SRA G12 y con mutaciones completas en RAS. Se muestran los datos de los pacientes del estudio que recibieron 300 mg de daraxonrasib al día, según si recibieron el fármaco como terapia de segunda línea (paneles A y B) o de tercera o última línea (paneles C y D). En estas dos categorías, se muestran datos sobre la supervivencia mediana libre de progresión (paneles A y C) y la supervivencia global (paneles B y D). Las dos curvas indican si los pacientes tenían tumores con mutaciones en el SRA G12 o alguna mutación en el SAR.

Daraxonrasib mostró actividad antitumoral en dosis de 300 mg o inferiores y en distintas mutaciones RAS. Las tasas de respuesta fueron, en general, mayores con 300 mg que con dosis inferiores y también más favorables en líneas más tempranas. En pacientes con mutaciones RAS G12 tratados con 300 mg como segunda línea, la respuesta objetiva fue del 35%, con intervalo de confianza del 95% entre 17 y 56.

En ese subgrupo RAS G12 de segunda línea, la tasa de control de enfermedad fue del 92%. Se observó una respuesta completa y ocho respuestas parciales, además de enfermedad estable en 15 pacientes. La mediana hasta la respuesta fue de 2,6 meses, con rango de 1,2 a 8,5. La duración mediana de respuesta fue de 8,2 meses, con intervalo de confianza inferior de 3,8 meses y límite superior no evaluable.

Tras una mediana de seguimiento de 17 meses en pacientes RAS G12 tratados en segunda línea con 300 mg, la supervivencia libre de progresión mediana fue de 8,5 meses. La supervivencia global mediana fue de 13,1 meses. Las estimaciones de Kaplan-Meier para supervivencia libre de progresión fueron del 78% a los 6 meses y del 46% a los 9 meses; para supervivencia global, del 100% y 89%, respectivamente.

En el conjunto de pacientes con cualquier mutación RAS tratados con 300 mg como segunda línea, 11 de 38 tuvieron respuesta objetiva, equivalente al 29%. La tasa de control de enfermedad fue del 95%. La duración mediana de respuesta fue de 8,2 meses, la supervivencia libre de progresión mediana fue de 8,1 meses y la supervivencia global mediana fue de 15,6 meses. Las respuestas incluyeron mutaciones KRAS G12D, G12V, G12R y Q61H.

En tercera línea o posteriores, la actividad fue menor, aunque persistente. Entre pacientes RAS G12, la respuesta objetiva fue del 21%, con control de enfermedad del 87%. En todos los pacientes RAS mutados tratados en esa instancia, la respuesta objetiva fue del 20% y el control de enfermedad del 84%. La duración mediana de respuesta fue de 3,5 meses en RAS G12 y de 3,3 meses en el conjunto RAS mutado.

Los autores señalaron que el diseño de fase 1-2 y de grupo único limita la interpretación comparativa frente a quimioterapia estándar. Además, los tamaños muestrales de subgrupos restringen la precisión para evaluar diferencias por alelo o comutaciones. No pueden establecerse comparaciones definitivas con tratamientos históricos ni inferirse superioridad clínica, aunque la actividad observada justificó la continuidad del desarrollo en estudios aleatorizados.

En pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático avanzado, previamente tratado y con mutaciones RAS, daraxonrasib se asoció con toxicidad relacionada de grado 3 o superior en aproximadamente un tercio de los casos. La mayoría de los eventos fueron de bajo grado y manejables mediante medidas clínicas habituales y modificaciones de dosis. El perfil observado permitió sostener la exposición terapéutica, especialmente con la dosis diaria de 300 mg.

El estudio documentó respuestas objetivas, control de enfermedad y supervivencias medianas clínicamente relevantes dentro de una población con opciones limitadas. La actividad antitumoral observada respalda la evaluación de daraxonrasib en ensayos aleatorizados, en particular como segunda línea frente a quimioterapia. La interpretación debe mantenerse prudente por el diseño no comparativo, pero los resultados proporcionan una base clínica para el estudio fase 3 RASolute 302.