O impacto da microbiota na oncologia

O câncer é uma doença multifatorial que envolve suscetibilidade genética, exposições ambientais e escolhas de estilo de vida. Descobertas recentes na pesquisa sobre diversos tumores acumularam evidências que destacaram a influência potencial da microbiota em diferentes estágios do desenvolvimento do câncer, incluindo iniciação, progressão, metástase e respostas a terapias anticancerígenas.

Chung e colaboradores (2024) realizaram uma revisão com o objetivo de sintetizar as últimas correlações e mecanismos que conectam a microbiota humana com o desenvolvimento do câncer e nas terapias anticancerígenas.

Apesar dos benefícios significativos dos antibióticos para o tratamento de infecções, estudos epidemiológicos recentes enfatizaram uma correlação preocupante entre a exposição a esses medicamentos e um aumento no risco de desenvolvimento de certos tipos de câncer. Por exemplo, a penicilina foi associada a um maior risco de tumores gastrointestinais, como o esofágico, gástrico, pancreático e colorretal.

Uma explicação plausível para esse aumento do risco é a perturbação da microbiota intestinal, conhecida como disbiose. De fato, estudos em modelos de tumores em roedores mostraram que o tratamento com antibióticos induz disbiose, levando à inflamação subsequente e ao crescimento tumoral. Isso é corroborado pelas seguintes situações: crescimento de Proteobacteria, aumento do filo Bacteroidetes e a perda de Faecalibaculum rodentium, Lactobacillus reuteri e da bactéria da família Lachnospiraceae. Sendo assim, os dados sugeriram que uma microbiota desregulada, caracterizada pelo aumento de bactérias patogênicas e/ou diminuição das benéficas, poderia indicar um risco elevado para o desenvolvimento de vários tipos de câncer.

Uma assinatura microbiana interessante entre vários tipos de tumores foi a diminuição de Faecalibacterium, um conhecido produtor de butirato no intestino. Dado o papel desse composto na manutenção de um ambiente intestinal anaeróbico e na prevenção da expansão de potenciais patógenos tolerantes ao oxigênio, é plausível hipotetizar que a redução desse microrganismo possa facilitar o crescimento de outras bactérias na microbiota intestinal associada a cânceres.

O butirato é conhecido por reduzir os níveis de nitrato ao reprimir a síntese de óxido nítrico 2. Recentemente, esse composto foi sugerido como um potencial mecanismo para a colonização ectópica de bactérias orais no intestino. Nesse sentido, vários tipos de câncer mostraram uma diminuição do Faecalibacterium produtor de butirato e um aumento de bactérias orais, como Fusobacterium nucleatum, Parvimonas micra, Streptococcus e Veillonella.

Notavelmente, a transmissão de bactérias orais para o intestino é frequentemente observada em condições ligadas à disbiose intestinal, embora não esteja claro se essa translocação é uma causa ou um efeito da condição cancerosa.

> Fusobacterium nucleatum

A Fusobacterium nucleatum, uma bactéria anaeróbia Gram-negativa, foi identificada como um patógeno periodontal associado a uma ampla gama de cânceres humanos. A identificação das suas cepas tanto em tecidos de câncer colorretal (CRC) quanto na cavidade oral implica fortemente uma translocação direta.

A capacidade de F. nucleatum para migração direcional em direção a tumores foi elucidada com a adesina Fap2, uma lectina exposta na superfície que reconhece o N-acetil-D-galactosamina (Gal-GalNAc) do hospedeiro, um resíduo de açúcar abundantemente exibido em tecidos de câncer colorretal e de mama. Curiosamente, outros tecidos tumorais, como estômago, próstata, ovário, útero, pâncreas, pulmão e esôfago, também apresentam altos níveis de Gal-GalNAc, sugerindo a contribuição potencial de F. nucleatum para um amplo espectro de cânceres. Além disso, o Fap2 suprime seletivamente a infiltração de células T e natural killer (NK), implicando que essa bactéria ajuda a evadir o sistema imunológico, dificultando a capacidade das células imunes de eliminar as tumorais.

Outra molécula de adesão crucial, FadA, presente na membrana de F. nucleatum, se liga diretamente à E-caderina das células epiteliais, levando à ativação da via Wnt/β-catenina. Essa desregulação promove a parada do ciclo celular induzida por dano ao DNA e apoptose. Os lipopolissacarídeos (LPS) são outro componente de F. nucleatum, responsável pelos efeitos tumorígenos. Ele se liga diretamente às vias do receptor toll-like 4 (TLR4)/MYD88/NF-kB, e, aumentam a proliferação e invasão de células de CRC. Além disso, o LPS reduz a apoptose e aumenta a quimiossensibilidade por meio da ativação da autofagia em células cancerosas.

Além da interação direta, a F. nucleatum pode afetar a autofagia e promover CRC em um modelo murino de inflamação, produzindo sulfeto de hidrogênio como um metabolito. Essa bactéria pode modificar características transcriptômicas e epitranscriptômicas das células cancerosas, contribuindo para a progressão do câncer, mas esses efeitos ainda precisam ser mais investigados.

> Parvimonas micra

Parvimonas micra, uma bactéria anaeróbia Gram-positiva, é um patobionte comumente encontrado na cavidade oral humana. Devido à sua alta abundância nas fezes e tumores de pacientes com câncer, a importância clínica de P. micra na tumorigenese tem se tornado evidente. Mecanicamente, os seus efeitos pró-carcinogênicos estão associados a respostas imunes alterada e aumento da secreção de citocinas inflamatórias. Além disso, induz padrões distintos de metilação de DNA em genes supressores de tumor, oncogenes e genes de transição epitelial-mesenquimal (EMT), contribuindo para o desenvolvimento do câncer.

Evidências indicaram a presença de microrganismos, predominantemente bactérias, dentro dos tecidos tumorais. Estudos revelaram correlações entre táxons microbianos específicos dentro dos tecidos tumorais em vários tumores, como o de mama, pulmão, pâncreas, oral, gástrico, fígado, próstata e cólon.

Uma nova abordagem de sequenciamento de RNA de célula única (scRNA-seq), chamada INVADEseq, foi desenvolvida para elucidar a interação espacial entre microbiota intratumoral e hospedeiro, permitindo a captura de transcritos de hospedeiros e bactérias em tecidos tumorais em nível de célula única. Por exemplo, essa abordagem revelou interações espaciais de Fusobacterium e Treponema, com macrófagos e células epiteliais aneuploides em carcinoma espinocelular oral humano (OSCC). Isso sugere que microrganismos associados ao câncer dentro do tecido podem potencialmente contribuir para a tumorigênese ao modular o sistema imunológico do hospedeiro e regular oncogenes ou vias oncogênicas.

Evidências em modelos murinos apoiaram a presença viável de bactérias administradas oralmente nos tecidos. Enterococcus faecalis e Escherichia coli, quando administradas oralmente, exibiram sinais bacterianos detectáveis no tecido pancreático de camundongos do tipo selvagem, indicando sua migração para tecidos distais do intestino. Além disso, o L. reuteri foi encontrado vivo dentro de tecidos de melanoma murino, com seu metabolito de triptofano secretado ativamente melhorando a imunidade antitumoral. Outro estudo que investigou o impacto de bactérias metabolicamente ativas revelou que Gammaproteobacteria intratumoral expressam uma enzima metabólica capaz de converter o fármaco quimioterápico gemcitabina em uma forma inativa.

Estudos enfatizaram que variações na composição microbiana, como diversidade e riqueza entre os componentes, podem mediar variações interindividuais na resposta a medicamentos. Na oncologia, papel tanto do microbioma intestinal quanto do microbioma intratumoral podem impactar na eficácia de terapias-chave, incluindo quimioterapia e imunoterapia.

Uma enzima bacteriana expressa principalmente por Gammaproteobacteria foi identificada como capaz de converter o medicamento quimioterápico gemcitabina (2′,2′-difluorodeoxicitidina) em uma forma inativa, levando à resistência ao medicamento.  Além disso, cepas microbianas intratumorais específicas expostas a 5-fluorouracil (5-FU), como isolados de E. coli, mostraram eliminar a toxicidade do fármaco contra células epiteliais humanas de CRC.

Recentemente, os inibidores de pontos de verificação imunológica (ICIs), têm sido amplamente utilizados como poderosas alternativas terapêuticas contra o câncer para bloquear a evasão tumoral do sistema imunológico. No entanto, apresentam limitações, com um subconjunto restrito de respondedores entre os pacientes, um número limitado de indicações e a emergência de resistência. Dadas as suas funções regulatórias imunes, sugere-se que a microbiota possa ser um fator considerável para abordar os desafios dos ICIs. Estudos de coorte que examinaram a microbiota dos respondedores e não respondedores a ICIs revelaram diferenças composicionais distintas.

F. nucleatum tem demonstrado aumentar os efeitos antitumorais do tratamento anti-PD-L1 em modelos de camundongos portadores de CRC após injeção intratumoral. Em contraste, vários estudos vincularam a presença aumentada desse microrganismo a grupos de não respondedores em pacientes com CRC tratados com anti-PD-1 e em pacientes com câncer de pulmão tratados com anti-PD-1/PD-L1.

Em conjunto, essas descobertas destacaram o potencial da microbiota em influenciar positiva ou negativamente a eficácia da imunoterapia.

A investigação sobre a interação entre a microbiota e o câncer revela implicações significativas para a prevenção e tratamento da doença. A disbiose tem sido associada a um aumento no risco de diversos tipos de câncer, especialmente os gastrointestinais, devido à inflamação provocada e ao crescimento tumoral. A presença de determinadas bactérias, como Fusobacterium nucleatum e Parvimonas micra, mostra como esses microrganismos estão integrados nos processos tumorais, influenciando a resposta imunológica e a eficácia de tratamentos como a imunoterapia.

Compreender os mecanismos que permitem essa interação é crucial, pois pode abrir caminhos para novas abordagens terapêuticas que visem a modulação da microbiota, com o potencial de prevenir, tratar e melhorar o prognóstico de pacientes com câncer. Portanto, é fundamental que as futuras pesquisas se concentrem em elucidar essas complexas relações, possibilitando a integração de estratégias baseadas na microbiota na prática clínica