Nuevos enfoques para futuros tratamientos de la Diabetes Mellitus y el Síndrome Metabólico

Incretinas

Ha sido reconocido desde hace tiempo que la respuesta en la secreción
de insulina es significativamente mayor frente a la ingesta de glucosa que frente a la administración de glucosa i/v. Ello es atribuible a la acción de varias hormonas gastrointestinales insulino-trópicas denominadas incretinas. Entre ellas, la de acción más potente es el GLP-1 (Glucagon-like Peptide 1) segregada por las células L del intestino delgado.

Las acciones del GLP-1 son:
• Estimular la secreción Insulínica dependiente de la glucosa (insulinotrópica)
• Inhibir la secreción de glucagón ("glucagonostática")
• Retrasar el vaciamiento gástrico, produciendo sensación de saciedad y
disminución del apetito, favoreciendo el descenso de peso
• Regular la proliferación de las células insulares con potencialidad de aumentar el capital de células beta: promoviendo la neogénesis, diferenciación y regeneración, así como previniendo la apoptosis de
las mismas.

La liberación de GLP-1 en respuesta a la ingesta de hidratos de carbono está disminuida en los diabéticos tipo 2 (DT2) y en los pacientes con alteración de la tolerancia a la glucosa. Actualmente se considera que esta reducción del GLP-1 juega un rol importante en el determinismo y / o perpetuación de la diabetes T2 ya que produce:

• Alteración de la secreción insulínica
• Aumento de los niveles plasmáticos basales de glucagón,
• Alteración de la respuesta de la célula alfa: el glucagón no disminuye
adecuadamente frente a la ingesta hidrocarbonada.

Estos mecanismos determinan un aumento de la producción hepática de
glucosa, favoreciendo la hiperglucemia de ayunas. Sin embargo, es importante señalar que en los DT2 está reducida la secreción de GLP-1, pero NO su acción insulino-trópica. Por ello conceptualmente podríamos considerar útil el tratamiento de los DT2 con GLP-1, que restablecería la secreción endógena de insulina mediada por esta incretina. Tendría capacidad de compensar la hiperglucemia sin riesgo de hipoglucemia al promover la respuesta insulínica sólo frente al ascenso de la glucemia.

En añadidura, las otras acciones del GLP-1 sumarían beneficios en este tratamiento Pero la acción del GLP-1 nativo es muy corta, de pocos minutos, debido a que es rápidamente degradado por la enzima DPP-IV
(ó DPP4). Por este motivo no puede ser utilizado como herramienta terapéutica en la práctica clínica. Se han desarrollado entonces y están en investigación, incretino-miméticos o potenciadores del GLP-1:

Exendin 4 (Exenatide) – (Eli Lilly) – obtenido de la saliva del gila monster
Agonista GLP1 por unión a su receptor
Uso: Vía S/C

Liraglutide – (NovoNordisk)
Análogo de GLP-1-Resistente a la DPP IV por unión del GLP-1 a la albúmina
Uso: Vía S/C

LAF 237 – (Novartis)
Potenciador del GLP-1 por Inhibición de la DPP-IV
Uso: V / O

Constituyen una medicación promisoria para el futuro tratamiento de la
Diabetes Tipo 2 (DT2), y serían de enorme significación si se demostrara
su capacidad de aumentar el capital de células beta.