Nueva familia farmacológica para la inhibición de la formación de trombos

Las pepducinas son lipopéptidos que inactivan o, por el contrario, activan, los receptores de proteínas G específicas (GPCRs). La importancia reside, tal y como comentó el Dr. Athan Kuliopulos,  en que mientras que más de la mitad de los fármacos con los que contamos en la actualidad actúan sobre los GPCRs a nivel extracelular, las pepducinas penetran las membranas celulares y actúan sobre la superficie intracelular de estos receptores .

Los investigadores han desarrollado palmitoil-pepducinas que actúan como antagonistas del receptor 4 de la proteasa activada (PAR4). Asimismo, han descubierto que la P4pal-10 pepducina bloquea la agregación plaquetaria en humanos en respuesta al ligando PAR4 extracelular, con lo que parcialmente pueden inhibir el receptor 1 de la proteasa activada (PAR1). Esta vía se ha mostrado eficaz en el bloqueo del más del 85% de la agregación inducida por la trombina.

La inyección de P4pal-10 pepducina indujo una inestabilidad en la coagulación en más del 50% de los ratones en los que los investigadores analizaron el sangrado inicial tras amputación parcial de la cola. Investigadores que apuntaron que,  en varios casos, y tras la interrupción inicial del sangrado, la hemorragia reapareció tras 54-280 segundos y la cola sangró entre 1-10 minutos adicionales". Resultados que, a juicio de los autores,  resultan consistentes con el papel fisiológico previsto del PAR4... [en controlar] la estabilidad de los agregados plaqueta-plaqueta".

Además, la preinfusión de P4pal-10 pepducina en ratones también los protegió frente a la activación sistémica de las plaquetas cuando fueron posteriormente tratados con un agonista del PAR4 más epinefrina. A una concentración de 0,3 µmol/L, la P4pal-10 pepducina se asoció con una protección frente a la formación sistémica de trombos del 36%; en el caso de incrementar la concentración hasta 1-3 µmol/L, la protección frente a la activación sistémica de las plaquetas se situó entre el 45% y el 70%.

Según explicó el Dr. Kuliopulos,  no se ha observado toxicidad en los ratones a los que se administraron dosis iguales o inferiores a 15 µmol/L . En consecuencia, y en contraste con los actuales agentes antiplaquetarios, a los que definió como  excesivamente débiles o fuertes , los inhibidores de la pepducina se muestran,  potentes pero seguros , dado que no bloquean la agregación totalmente. Así, las aplicaciones potenciales de las pepducinas pueden calificarse como enormes.

El grupo de investigación trabaja en la actualidad sobre nueve clases diferentes de receptores que, de acuerdo con las expectativas iniciales, pueden actuar como agentes potenciales frente a la diabetes, el asma, el cáncer, el dolor y la inflamación. Por último, el Dr. Kuliopulos afirmó que,  dada la potencia mostrada por los agentes en los rangos micro y nanomolar, hemos de esperar que los costes de producción no resulten exorbitantes .

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Tufts University School of Medicine
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