Novo método de diagnóstico do transtorno bipolar

Na prática clínica, diferenciar o Transtorno Bipolar (TB) da depressão unipolar é um desafio devido aos sintomas depressivos, que são as principais manifestações de ambos os transtornos. Esse erro de diagnóstico resulta em um atraso no tratamento adequado e na má gestão da condição dos pacientes.

Estudos recentes mostraram uma associação entre depressão e alterações de RNA por mecanismos epitranscriptômicos, incluindo metilação e edição de RNA. Um dos processos mais estudados é a conversão de adenosina (A) para inosina (I), mediada por adenosina desaminase que atua no RNA (ADARs). A edição de RNA pode, assim, induzir substituições de aminoácidos únicos em regiões codificantes, levando a novos códons de início ou parada ou modificando locais de splicing. Além disso, também pode afetar a estabilidade do RNA modificando as regiões não traduzidas (UTRs), bem como a formação de diferentes isoformas de microRNAs.

Diferenças significativas na edição de RNA já foram relatadas em doenças neurológicas ou imunológicas, entre outras patologias. No sistema nervoso central (SNC), a permeabilidade dos canais iônicos e as respostas aos neurotransmissores excitatórios foram alteradas pela edição de RNA. Recentemente, foram identificadas modificações na edição de mRNA de receptor de 5-hidroxitriptamina 2c (5-HTR2c) e fosfodiesterase 8A (PDE8A) no córtex cingulado anterior de suicidas deprimidos.

Por isso, Salvetat e colaboradores (2022) realizaram um estudo para identificar nas modificações de edição do RNA em todo o transcriptoma detectadas por sequenciamento de RNA (RNA-Seq).

Recrutou-se pacientes deprimidos de setembro de 2016 a janeiro de 2019. Todos atenderam aos critérios de transtorno depressivo maior no Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais IV (DSM-IV) usando a mini entrevista neuropsiquiátrica internacional. Durante a entrevista padronizada, os psiquiatras aplicaram a versão francesa da Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS) e o Inventário de Sintomatologia Depressiva de 30 itens, avaliado pelo Clínico (IDS-C30) para pontuar a depressão. Os sintomas maníacos foram avaliados pela Escala de Avaliação de Mania de Young (YMRS).

Foram utilizadas duas coortes independentes: uma de descoberta (n = 57), que foi usada para experimentos de RNA-Seq com objetivo de desvendar os biomarcadores e uma de validação (n = 410), que foi usada para Sequenciamento de Próxima Geração Alvo. Todos os pacientes receberam um tratamento classificado em 5 categorias: ansiolíticos, hipnóticos e sedativos, antidepressivos, antipsicóticos e antiepilépticos.

Os pacientes deprimidos foram classificados de acordo com os escores clínicos nas escalas de depressão MADRS e IDSC-30. Em uma primeira etapa, usando a análise do editoma de RNA de A-para-I, os autores descobriram 646 variantes (366 genes) diferencialmente editadas entre pacientes deprimidos e voluntários saudáveis. Após aplicar critérios rigorosos e análise de vias biológicas, biomarcadores candidatos de 8 genes foram selecionados e testados em uma coorte de validação de 410 participantes. A combinação dos selecionados com uma abordagem de aprendizado de máquina conseguiu discriminar os grupos com uma sensibilidade de 84,0% e especificidade de 87,1%.

Em uma segunda etapa, selecionando entre os pacientes deprimidos aqueles com depressão unipolar (n = 160) ou TB (n = 95), os autores identificaram uma combinação de 6 biomarcadores que permitiu um diagnóstico diferencial do transtorno bipolar com especificidade de 84,6% e sensibilidade de 90,9%.

Sendo assim, a associação das modificações de variantes de edição de RNA com subtipos de depressão e o uso de inteligência artificial permitiram desenvolver uma nova ferramenta para identificar, entre os pacientes deprimidos, aqueles que sofrem de TB.

Por meio de um estudo de RNA-Seq em todo o transcriptoma, Salvetat e colaboradores (2022) identificaram modificações de edição de RNA no sangue em genes envolvidos em diferentes vias relevantes para transtornos do humor. Confirmaram este painel de biomarcadores em uma grande coorte de validação de pacientes deprimidos por meio de sequenciamento direcionado ultra-profundo. Em um segundo passo, mostraram que uma combinação de 6 biomarcadores relacionados à edição de RNA no sangue permitiu discriminar a depressão unipolar e o TB, o que pode ser crucial para melhorar o diagnóstico da doença e orientar o tratamento dos pacientes que sofrem de diagnóstico incorreto.