Combatendo a disparidade racial na doença renal

Os resultados do estudo foram animadores: treze pacientes com doença renal grave, tratados com um novo medicamento por três meses, apresentaram, em média, uma redução de quase 50% na quantidade de proteína que vazava patologicamente para a urina. Alguns apresentaram uma melhora superior a 70%.

No entanto, outros aspectos tornam este ensaio clínico, publicado em março de 2023, ainda mais relevante. Um deles é a velocidade com que a descoberta científica resultou em uma terapia direcionada. O medicamento – inaxaplin – atua sobre a proteína APOL1, cuja ligação à doença renal foi estabelecida há apenas 14 anos. A Vertex Pharmaceuticals, empresa de Boston responsável pelo medicamento, só iniciou os trabalhos com APOL1 em 2015.

O segundo ponto é que os resultados sugeriram uma maneira de abordar uma das mais gritantes disparidades raciais em saúde nos Estados Unidos: a taxa de insuficiência renal em americanos negros, mais de três vezes maior do que a de pessoas de ascendência europeia.

Todos os voluntários do estudo eram afro-americanos. Mas o motivo de seu recrutamento foi a versão do gene que carregavam, responsável pela produção de APOL1. Certas variantes desse gene— chamadas G1 e G2 — foram ligadas à insuficiência renal. Os participantes do ensaio carregavam duas G1, duas G2 ou uma de cada.

Essas variantes genéticas foram descobertas em dois estudos nos Estados Unidos em 2010 — exclusivamente em indivíduos negros. Carregar apenas uma das variantes praticamente não tem consequências para a saúde renal, mas possuir duas confere um risco estimado de 15 a 20% de desenvolver doença renal ao longo da vida. E as variantes são surpreendentemente comuns. A proporção de americanos negros que possuem duas delas é estimada em cerca de 13%.

Friedman e seu colega da Universidade de Harvard, o pesquisador de doenças renais Martin Pollak, sugeriram que a alta frequência dessas variantes tem raízes históricas. Eles descobriram que apenas uma cópia da variante G1 ou G2 oferece proteção contra uma forma letal da doença do sono africana.

A distribuição global dessas variantes APOL1 sugeriu origem e rápida disseminação na África Ocidental, região onde a doença do sono é endêmica.  Como a maioria dos afro-americanos descende de africanos ocidentais escravizados, as variantes permanecem comuns entre a população negra na América do Norte.

Essas descobertas mudaram a perspectiva sobre uma disparidade evidente na prática nefrológica.  Antes, o fato de mais de 35% dos pacientes com insuficiência renal nos EUA serem negros, enquanto os afro-americanos representam apenas 12% da população, era frequentemente atribuído a fatores socioeconômicos, segundo Marva Moxey-Mims, nefrologista pediátrica do Children's National Hospital, em Washington, D.C.  Esses fatores são importantes, mas "ter dados científicos para explicar a maior predisposição biológica deste grupo à doença renal crônica foi como um alívio, a descoberta de uma outra peça do quebra-cabeça".

Moxey-Mims e seus colegas esperam usar testes para APOL1 para aprimorar as políticas de transplante renal. Com a Vertex conduzindo um amplo estudo controlado com placebo do inaxaplin, há grande expectativa de que novas opções farmacológicas se tornem disponíveis para as dezenas de milhões de pessoas no mundo com risco de insuficiência renal devido às variantes APOL1.

A doença renal tem muitas causas. Resulta mais comumente de diabetes ou hipertensão, mas às vezes de doenças infecciosas como o HIV, ou de lúpus, uma doença autoimune. Ocasionalmente, ocorre isoladamente, como em uma doença chamada glomerulosclerose segmentar focal (GSF). A GSF frequentemente atinge crianças ou adultos mais jovens, causando a degeneração dos rins sem outros sinais de doença. Os voluntários do pequeno ensaio de inaxaplin tinham GSF, e ela tem sido central para descobrir a importância da APOL1.

A gritante disparidade racial dos Estados Unidos, na qual a doença renal em estágio terminal afeta aproximadamente 7,5% dos afro-americanos, em comparação com aproximadamente 2% dos de ascendência europeia, está claramente documentada há décadas. Na década de 2000, os pesquisadores suspeitaram que a genética contribuía. Eles observaram que a insuficiência renal frequentemente ocorre em famílias afro-americanas. E estudos controlando fatores como pobreza, acesso precário à saúde, diabetes e hipertensão não conseguiram explicar totalmente a disparidade.

Em 2008, geneticistas mostraram que uma área do cromossomo humano 22 estava associada à GSF e a casos de insuficiência renal não diabética em afro-americanos. Então, em 2010, dois grupos de pesquisa, um deles o de Pollak e Friedman, estabeleceram que as variantes G1 e G2 da APOL1 eram responsáveis.

Naquela época, a APOL1 era estranha aos biólogos renais. Mas era conhecida por parasitologistas que estudam protozoários unicelulares chamados tripanossomas — alguns dos quais causam a doença do sono africana.

Pesquisadores haviam demonstrado anteriormente que proteínas APOL1 circulando no sangue causam imunidade natural contra uma espécie de tripanossoma, embora não contra os tripanossomas que causam a doença do sono. Friedman e Pollak mostraram que as variantes G1 e G2 podem matar uma espécie de tripanossoma que causa a doença do sono. E, crucialmente, uma pessoa precisa apenas de uma dose de G1 ou G2 para ser protegida.

Com pesquisas mostrando que G1 e G2 representam cerca da metade de todos os genes APOL1 em Gana e Nigéria, a hipótese atual é que, aproximadamente 5.000 a 10.000 anos atrás, as mutações que levaram a G1 e G2 ocorreram na África Ocidental — e se espalharam rapidamente na região, embora não tanto em outras partes do continente africano, porque conferiram imunidade à doença do sono.

Biólogos renais ainda estão descobrindo como as variantes G1 e G2 da APOL1 alteram a função renal. O próprio gene existe apenas em um punhado de espécies de primatas; os rins de chimpanzés e os roedores com os quais os pesquisadores médicos costumam trabalhar funcionam perfeitamente bem sem APOL1. Parasitologistas até descobriram um homem sem genes APOL1 funcionais cujos rins pareciam estar bem.

Hoje, os pesquisadores concordam que a proteína APOL1 permite que íons passem através das membranas biológicas, e que as versões G1 e G2 são superativas ou têm algum tipo de atividade alterada, tóxica. Vários cientistas levantaram a hipótese de que isso interrompe as membranas das células renais ou compromete algum componente celular interno. "Eu não acho que ninguém possa dizer com certeza que conhece o mecanismo", disse Friedman, que escreveu uma visão geral do gene APOL1 e da doença renal com Pollak na edição de 2020 da Annual Review of Physiology.

Curiosamente, ter duas cópias de G1 ou G2 aumenta o risco de desenvolver vários tipos de doença renal. A chance de GSF aumenta cerca de 17 vezes, e a de doença renal induzida por hipertensão de sete a 11 vezes. O risco de vários outros distúrbios renais é moderadamente aumentado, embora as variantes não pareçam afetar o risco de doença renal relacionada ao diabetes. Surpreendentemente, pessoas com duas variantes de risco que contraem HIV têm dezenas de vezes mais probabilidade de desenvolver doença renal.

Mas, apesar dos riscos aumentados, a maioria das pessoas com genótipo de alto risco não desenvolve doença renal. Moxey-Mimms explicou: os genes provavelmente tornam uma pessoa vulnerável a outros fatores de risco, como hipertensão, certas infecções virais ou outras agressões ambientais.

No entanto, o envolvimento crítico da APOL1 significa que, não importa qual seja a forma de doença renal que uma pessoa tenha, se ela tiver o genótipo de alto risco, ela agora é classificada como tendo doença renal mediada por APOL1. E os nefrologistas acham que medicamentos que visam a APOL1 tratarão ou prevenirão doenças nessas pessoas.

Para os pesquisadores, as novas funções que G1 e G2 introduzem imediatamente implicaram que as terapias deveriam ter como objetivo reduzir a função da proteína APOL1. As chances de segurança eram boas, raciocinaram os cientistas, uma vez que esse gene parece dispensável para a função renal rotineira. "Aqui temos um gene que, se não existisse, você estaria bem", disse Pollak. "Então você pode inativar a APOL1 — você pode inativá-la totalmente.”

Várias empresas estão buscando programas APOL1. A AstraZeneca fez parceria com a Ionis, sediada na Califórnia, para desenvolver uma terapia genética para reduzir a produção da proteína APOL1. Em maio, as empresas apresentaram um pequeno ensaio de segurança (Fase 1) em que os níveis sanguíneos de proteína APOL1 foram reduzidos em voluntários sem efeitos colaterais graves. Um porta-voz da AstraZeneca disse que as empresas estão decidindo se devem iniciar um ensaio de Fase 2 para testar os efeitos do tratamento na doença.

A abordagem da Vertex de criar uma pequena molécula que bloqueia a proteína APOL1 também está sendo adotada pela Maze Therapeutics, uma pequena empresa de biotecnologia em South San Francisco. Em dezembro de 2023, a Maze anunciou que estava iniciando testes de segurança em pessoas.

Mas o ensaio de Fase 2/3 controlado por placebo da Vertex, com mais de 400 pessoas, é o ponto focal atual. Ao contrário do ensaio anterior focado em GSF, este estudo — previsto para terminar em 2026 — está investigando múltiplos tipos de doença renal em pessoas com duas variantes do gene APOL1, incluindo crianças de até 10 anos cujos rins estão falhando.

O conhecimento sobre APOL1 pode transformar a nefrologia de outra maneira — potencialmente reduzindo a escassez crônica de rins disponíveis para transplante.

Quando os rins falham, a diálise pode ajudar. Mas um transplante é a opção mais eficaz e com melhor qualidade de vida, desde que o órgão implantado funcione bem.

Para avaliar a probabilidade disso, os médicos classificam os órgãos potenciais para transplante usando uma escala de 10 fatores. Como os rins doados por afro-americanos historicamente falharam, em média, mais rapidamente do que os de outros grupos, um critério é se o doador é negro.

Mas pequenos estudos publicados desde 2011 indicaram que um fator importante aqui é provavelmente o genótipo APOL1. Aqueles doadores negros que não tinham dois alelos de alto risco — seu rim doado durou tanto quanto o de qualquer outra pessoa.

Esses estudos já levaram alguns centros de transplante dos EUA a recusarem rins de pessoas com genótipos APOL1 de alto risco. Mas em uma tentativa de unificar a política de transplante, Moxey-Mims está presidindo uma investigação mapeando a longevidade dos rins doados por afro-americanos em mais de 2.600 transplantes de acordo com os genes APOL1 dos doadores.

O inaxaplin é uma "terapia potencialmente revolucionária", segundo Neil Powe, médico da Universidade da Califórnia, San Francisco, pesquisador de doenças renais e disparidades raciais em saúde.  Intervenções clínicas que utilizam a APOL1, afirma ele, abrem caminho para a "equidade de precisão", onde as disparidades em doenças entre grupos são enfrentadas por meio da compreensão de suas múltiplas causas, identificando e tratando os fatores mais importantes para cada indivíduo.

O sucesso dependerá da entrega dos medicamentos às pessoas certas, antes que os rins sejam irreversivelmente danificados.  Para isso, argumentam os pesquisadores, serão necessários testes genéticos eficazes e socialmente responsáveis, além de monitoramento regular da proteína na urina para indivíduos saudáveis, mas geneticamente em risco.

Não está claro qual a porcentagem da disparidade racial americana em doenças renais que poderá ser eliminada pelas terapias com APOL1.  Friedman se mostra mais otimista em relação ao impacto em jovens, onde as disparidades são mais evidentes.

E o problema não se limita aos EUA.  Moxey-Mims participou de uma reunião em Gana onde representantes locais exigiram garantias de que os medicamentos com APOL1 seriam acessíveis em toda a África Ocidental.  Eles citaram o modelo de precificação de medicamentos contra HIV em países de baixa e média renda como referência para garantir o acesso amplo aos medicamentos com APOL1.

O desafio, porém, não se encerra na África Ocidental. "Será necessário em todo o mundo", afirma Moxey-Mims, "em todos os lugares onde há diáspora africana".