Microbiota intestinal e risco de hospitalização por doenças infecciosas

A composição da microbiota intestinal pode prever as chances de desenvolvimento de infecções graves, como pneumonia. Pesquisadores da UMC Amsterdam e da Universidade de Turku, na Finlândia, acompanharam mais de 10.000 pessoas durante seis anos. Mais de 600 pessoas que tinham uma flora intestinal menos saudável desenvolveram uma infecção grave, em alguns casos resultando em morte. Os resultados do estudo foram publicados no The Lancet Microbe.

Associação entre bactérias intestinais produtoras de butirato e risco de hospitalização por doenças infecciosas

As doenças infecciosas continuam a representar um fardo global significativo de enfermidades, apesar dos avanços na sua prevenção e tratamento. O estudo Global Burden of Disease estimou que em 2019 aproximadamente 25% de todas as mortes no mundo foram devidas a infecções. Este fardo realça a necessidade de novas estratégias preventivas. Pacientes internados por doenças infecciosas frequentemente apresentam alterações intestinais, mesmo antes do tratamento com antibióticos. Kullberg e colaboradores (2024) demonstraram que esses pacientes apresentam menor abundância de anaeróbios intestinais e maiores quantidades de bactérias intestinais potencialmente patogênicas.

Atualmente não está claro se estas alterações são consequência da própria doença (por exemplo, causadas por inflamação sistémica ou alterações na dieta), ou se a alteração da microbiota intestinal aumentou a suscetibilidade a infeções desde o início. Modelos de camundongos apoiaram a última hipótese e mostraram que a perturbação da microbiota comensal (usando camundongos tratados com antibióticos ou livres de germes) mitigou as respostas inflamatórias e aumentou a suscetibilidade e a gravidade das infecções. Os seus efeitos sistêmicos benéficos são frequentemente atribuídos a metabólitos produzidos por bactérias anaeróbias comensais.

Alterações da microbiota são comuns em pacientes hospitalizados por infecções graves, e modelos pré-clínicos demonstraram que bactérias intestinais produtoras de butirato anaeróbico protegem contra infecções sistêmicas. No entanto, a relação entre alterações da microbiota e aumento da susceptibilidade a infecções graves em humanos permanece obscura. Por isso, Kullberg et al., (2024) investigaram a relação entre a microbiota intestinal e o risco de futuras hospitalizações em duas grandes coortes populacionais.

No estudo observacional, a microbiota intestinal foi caracterizada pelo sequenciamento do gene 16S rRNA em coortes populacionais independentes da Holanda (estudo HELIUS; coorte de derivação) e Finlândia (estudo FINRISK 2002; coorte de validação). O HELIUS foi realizado em Amsterdã, na Holanda, e incluiu adultos (com idade entre 18 e 70 anos no momento da inclusão) que foram selecionados aleatoriamente no registro municipal de Amsterdã. O FINRISK 2002 foi realizado em seis regiões da Finlândia e é um inquérito de base populacional que incluiu uma amostra aleatória de adultos (com idades compreendidas entre os 25 e os 74 anos).

Em ambas as coortes, os participantes preencheram questionários, foram submetidos a um exame físico e forneceram uma amostra fecal no momento da inclusão (3 de janeiro de 2013 a 27 de novembro de 2015 para participantes HELIUS e 21 de janeiro a 19 de abril de 2002 para participantes FINRISK). Essa última foi sequenciada com sucesso, e os dados do registro nacional precisavam estar disponíveis.

As principais variáveis ​​preditivas foram a composição da microbiota, diversidade e abundância relativa de bactérias produtoras de butirato. O desfecho primário foi hospitalização ou mortalidade por qualquer doença infecciosa durante um acompanhamento de 5 a 7 anos após a coleta de amostras fecais, com base em dados de registros nacionais. Foram examinadas associações entre microbiota e risco de infecção usando ecologia microbiana e riscos proporcionais de Cox.

O perfil da microbiota intestinal foi traçado em 10.699 participantes (4.248 [39,7%] da coorte de derivação e 6.451 [60,3%] da coorte de validação). Desses, 602 (5,6%) foram hospitalizados ou morreram devido a infecções durante o acompanhamento.

A composição da microbiota intestinal desses diferiu da daqueles sem hospitalização por infecções (derivação p=0,041; validação p=0,0002). Especificamente, a maior abundância relativa de bactérias produtoras de butirato foi associada a um risco reduzido de hospitalização por infecções. Estas associações permaneceram inalteradas após ajuste para dados demográficos, estilo de vida, exposição a antibióticos e comorbidades.

Figura: A colonização por bactérias produtoras de butirato foi associada à proteção contra hospitalização por doenças infecciosas.  (A) Gráfico de pontos mostrando a abundância intestinal relativa de produtores de butirato na coorte HELIUS (derivação; n = 4248). (B) Incidência cumulativa de infecção grave (admissão hospitalar ou mortalidade) na coorte HELIUS. Os participantes com menor abundância relativa de bactérias produtoras de butirato apresentaram maior risco de hospitalização ou mortalidade por infecção em comparação com aqueles com maior abundância. (C) Gráfico de pontos mostrando a abundância intestinal relativa de produtores de butirato na coorte FINRISK (validação; n = 6451). (D) Tal como na coorte de derivação, os participantes da coorte de validação com menor abundância relativa de bactérias produtoras de butirato apresentaram maior risco de hospitalização ou mortalidade devido a infecção em comparação com aqueles com maior abundância. O teste de hipóteses foi realizado utilizando modelos de regressão de risco concorrentes (com mortalidade por doenças não infecciosas como risco competitivo). Os produtores de butirato foram considerados separadamente como uma variável contínua ou como categorias estratificadas por tercil específicas da coorte.

Em suma, 602 pessoas que foram hospitalizadas devido a uma infecção mostraram, no início do estudo, que tinham menos bactérias produtoras de butirato no seu microbioma. Esse composto é um pequeno ácido graxo conhecido por ter um impacto positivo no sistema imunológico de camundongos. Também foi observado anteriormente que pessoas com infecções graves têm menos dessas bactérias. “Mas não sabíamos se a flora intestinal menos saudável se devia à infecção aguda e ao seu tratamento ou se sempre tiveram menos bactérias produtoras de butirato no seu microbioma”, disse o estudante de doutoramento Bob Kullberg. "O estudo agora responde a esta questão do ovo ou da galinha."

Os pesquisadores queriam saber se, como nos ratos, o butirato também teria um efeito benéfico no sistema imunológico dos humanos. No estudo, os pesquisadores analisaram 16 bactérias que produzem butirato durante a fermentação da fibra alimentar. Os humanos não conseguem digerir as fibras por conta própria, mas essas bactérias conseguem. Os 602 pacientes que foram hospitalizados durante o estudo de acompanhamento de 6 anos tinham significativamente menos bactérias produtoras de butirato no intestino.

“Vimos que em pessoas que têm 10% mais dessas bactérias no intestino, a probabilidade de contrair uma infecção diminui de 15 a 25%”, disse Kullberg. Portanto, o microbioma está envolvido em infecções fora do intestino, como infecções pulmonares e da bexiga. As análises consideraram fatores como idade, histórico de uso de antibióticos e doenças subjacentes que influenciam a composição da microbiota intestinal e o risco de infecção.  

O butirato melhora assim a defesa contra infecções fora do intestino.

Esta descoberta enfatizou a importância de uma microbiota saudável e abre portas para prever o risco de infecção grave para cada indivíduo. Mas porque um indivíduo tem mais bactérias produtoras de butirato do que o outro permanece um mistério. 

A questão de saber se algo pode ser feito para introduzir essas bactérias no intestino também permanece sem resposta. “São necessárias mais pesquisas para descobrir como podemos aumentar a quantidade de butirato com dieta ou com probióticos para prevenir infecções graves”, disse o co-investigador Professor Joost Wiersinga.