Menopausa e declínio cognitivo

A transição para a menopausa representa um período crítico de mudanças neurológicas, caracterizado pela redução dos hormônios ovarianos e por alterações estruturais no cérebro, incluindo o aumento da densidade de receptores de estrogênio (RE) em regiões específicas. Os estrogênios desempenham um papel fundamental na neuroplasticidade e no funcionamento cognitivo, e sua privação foi associada ao declínio da performance em domínios como a memória episódica. Evidências sugeriram que a idade em que ocorre a menopausa é um fator determinante para a saúde cerebral a longo prazo, sendo que quanto mais precoce maior o risco de declínio cognitivo, doença de Alzheimer (DA) e demência, especialmente quando associada a fatores de risco genéticos como o alelo APOE ε4.

Nesse cenário, a terapia de reposição hormonal (TRH) surge como uma intervenção comum para mitigar sintomas, embora sua eficácia na proteção cognitiva ainda seja alvo de intenso debate na literatura médica. As inconsistências nos estudos existentes podem ser atribuídas à diversidade das formulações hormonais e às diferentes vias de administração, que exercem efeitos distintos no cérebro.

O estradiol (E2) e a estrona (E1) declinam significativamente na pós-menopausa. A administração por via oral submete o E2 ao metabolismo hepático de primeira passagem, convertendo-o em E1, o que reduz sua biodisponibilidade e pode impactar negativamente a neuroplasticidade hipocampal dependendo da dose. Em contrapartida, a via transdérmica evita essa conversão hepática, mantendo razões de E2:E1 semelhantes às do período pré-menopausal e apresentando perfis de segurança cardiovascular e hepática potencialmente superiores.

Além das diferenças metabólicas, a sensibilidade dos domínios cognitivos à TRH parece variar conforme a região cerebral envolvida e a densidade de receptores de estrogênio após a menopausa. Enquanto as funções executivas são predominantemente governadas pelos lobos frontais, a memória episódica depende da integridade dos lobos mediais-temporais e do hipocampo. Estudos indicaram que a densidade de RE aumenta no córtex frontal após a menopausa, mas permanece estável no hipocampo, sugerindo que diferentes formulações e vias de administração podem afetar esses processos de forma heterogênea.

Sendo assim, Puri e colaboradores (2025) investigaram como a idade da menopausa e a via de administração da TRH à base de estradiol (oral vs. transdérmica) influenciam o desempenho em domínios cognitivos específicos.

Os autores realizaram um estudo de coorte observacional transversal utilizando dados de linha de base do Estudo Longitudinal Canadense sobre Envelhecimento (CLSA), analisando uma amostra final de 7.251 mulheres na pós-menopausa. Eles selecionaram participantes que realizaram os testes cognitivos em língua inglesa e excluíram aquelas com diagnósticos prévios de depressão ou DA, além de validar a idade de início da menopausa entre os 35 e 65 anos. As participantes foram estratificadas em grupos conforme o uso de TRH à base de estradiol, subdivididas entre as vias de administração oral ou transdérmica, e um grupo de controle composto por mulheres que nunca utilizaram TRH.

A avaliação do desempenho cognitivo foi estruturada a partir dos três domínios fundamentais: memória episódica, memória prospectiva e funções executivas. As análises estatísticas foram conduzidas por meio de modelos de regressão linear, devidamente ajustados para variáveis de confusão como idade cronológica, anos de escolaridade e fatores de risco vascular. Adicionalmente, o estudo investigou o impacto de fatores moderadores específicos, incluindo a presença do alelo APOE ε4 e a paridade (número de filhos biológicos), para determinar como essas variáveis influenciam a relação entre a menopausa e a função cognitiva.

Os resultados revelaram que tanto a idade da menopausa quanto a via de administração da TRH à base de estradiol foram significativamente associadas ao desempenho cognitivo em mulheres na pós-menopausa. De maneira geral, observou-se que uma idade mais precoce ao início da menopausa foi relacionada a pontuações mais baixas em todos os domínios cognitivos testados. No entanto, a relação com as funções executivas apresentou nuances importantes: a associação entre a menopausa precoce e o menor desempenho nesse domínio foi mais forte em portadoras do alelo APOE ε4 e só atingiu significância estatística em mulheres com paridade elevada (4 ou mais filhos biológicos).

No que tange à TRH, o estudo demonstrou que a eficácia do estradiol depende criticamente da via de administração e do domínio cognitivo avaliado. O transdérmico foi associado a um desempenho superior na memória episódica em comparação com o controle, enquanto o oral não apresentou um benefício significativo para esse domínio específico. Por outro lado, essa via foi associada a pontuações mais altas na memória prospectiva, um efeito que não foi observado de forma significativa na administração transdérmica. Curiosamente, nenhum dos dois influenciou de forma significativa as funções executivas.

Além disso, os resultados indicaram que os benefícios observados da TRH na memória episódica e prospectiva foram independentes do status do APOE ou do número de filhos, uma vez que esses fatores não modificaram os efeitos da terapia.

Em conclusão, Puri e colaboradores (2025) indicaram que, enquanto a menopausa precoce é um fator de risco para o declínio cognitivo global, a TRH pode oferecer benefícios específicos conforme a via utilizada, sugerindo que o estradiol transdérmico favorece processos dependentes do hipocampo (como a memória episódica), enquanto o oral pode beneficiar processos vinculados aos lobos frontais e temporais mediais (como a memória prospectiva).