MASH/NAFLD: o elo perdido entre metabolismo e doenças crônicas

Recentemente, um consórcio internacional de associações hepáticas redefiniu a terminologia "doença hepática gordurosa não alcoólica" (NAFLD) para doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica (MASLD). Consequentemente, a fase inflamatória da MASLD, a esteato-hepatite (anteriormente NASH), foi reclassificada como esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH). Essa é caracterizada por esteatose hepática, inflamação e fibrose, representando um espectro de condições hepáticas associadas à disfunção metabólica na ausência de consumo significativo de álcool.

A MASH e a MASLD estão altamente associados a outras comorbidades metabólicas, incluindo resposta insulínica prejudicada, diabetes tipo 2 (DT2), dislipidemia, hipertrigliceridemia e hipertensão. Além disso, estudos sugeriram que a MASLD seja um fator de risco independente para mortalidade cardiovascular, sarcopenia e doença renal crônica (DRC). Isso se deve ao conceito central do "transbordamento" inflamatório hepático (hepatic inflammatory “spill over”), no qual mediadores pró-inflamatórios produzidos no fígado, como consequência do acúmulo lipídico e da lipotoxicidade, se disseminam pela corrente sanguínea para órgãos distantes. Este processo é facilitado por citocinas, quimiocinas e outras moléculas inflamatórias que estão elevadas no contexto da MASH.

Por isso, Sandireddy e colaboradores realizaram uma revisão com o objetivo de fornecer uma análise das manifestações extra-hepáticas da MASH.

As manifestações hepáticas da MASH envolvem uma interação complexa entre a disfunção metabólica e a patologia do fígado. A sua patogênese é iniciada pelo acúmulo excessivo de gordura intra-hepática, que ultrapassa 5% do peso total do fígado. Este desencadeia distúrbios metabólicos, incluindo alterações nas vias associadas à oxidação de ácidos graxos (AG), sinalização desregulada de espécies reativas de oxigênio (ROS), disfunção mitocondrial, comprometimento da proteostase e desequilíbrios na microbiota intestinal.

O acúmulo de ácidos graxos livres (AGLs) resulta em taxas aumentadas de beta-oxidação, caracterizadas como “descarte inadequado de substrato”, e uma produção elevada de ROS dentro da cadeia respiratória mitocondrial. Esse desequilíbrio induz o estresse oxidativo, que ativa o estresse do retículo endoplasmático (ER), facilitando a ativação de células imunes hepáticas, como hepatócitos, células estreladas hepáticas, células de Kupffer, células natural killer, linfócitos T e B, juntamente com vias de sinalização pró-inflamatórias.

Os AGLs exacerbam essa cascata inflamatória, promovendo a secreção de citocinas pró-inflamatórias, como interleucina-6 (IL-6), fator de necrose tumoral α (TNF-α) e interleucina-1β (IL-1β), perpetuando a inflamação e a lesão celular hepática. Tais desarranjos moleculares comprometem a capacidade do fígado de armazenar e exportar AGLs como triglicerídeos, culminando na sobrecarga lipídica dos hepatócitos, esteatose e lipotoxicidade.

Além desta lesão hepática, a disfunção do tecido adiposo (TA) durante a obesidade e o DT2 amplifica os AGLs circulantes e as citocinas pró-inflamatórias, intensificando a progressão da MASH. Defeitos no metabolismo lipídico hepático não só precipitam o acúmulo lipídico intra-hepático, mas também promovem o armazenamento de lipídios em tecidos não-hepáticos, o que evidencia o papel central do fígado na homeostase lipídica sistêmica. O metabolismo lipídico hepático alterado sob condições da MASH predispõe ainda mais os indivíduos à dislipidemia aterogênica, marcada por níveis elevados de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e a subsequente formação de placas ateroscleróticas nas paredes arteriais.

A relação entre MASDL/MASH e suas manifestações extra-hepáticas é maraca por inflamação sistêmica, estresse oxidativo, disbiose e dislipidemia. Cada um desses componentes contribui de maneira intrincada para essa complexa rede de patogênese.

A inflamação metabólica na MASH é caracterizada por uma resposta inflamatória sistêmica de baixo grau, frequentemente desencadeada por fatores como dietas ricas em gordura. Esta é facilitada pela infiltração de células inflamatórias, como macrófagos e linfócitos, no fígado, que liberam citocinas que contribuem para a lesão hepática. A inflamação leva à fibrose, uma resposta anormal de cicatrização caracterizada pela deposição de proteínas da matriz extracelular e formação de tecido cicatricial, que pode progredir para cirrose. Essa, por sua vez, aumenta a resistência na vasculatura hepática, levando à hipertensão portal, formação de vasos colaterais e aumento da carga de trabalho cardíaco, o que pode resultar em insuficiência cardíaca.

A resistência à insulina (RI) desregula a homeostase da glicose, promovendo o acúmulo de gordura no fígado e impulsionando a progressão da esteatose para MASH e, potencialmente, para cirrose e insuficiência hepática. A RI também promove inflamação e estresse oxidativo, que contribuem para a lesão celular hepática e progressão da doença. Os mecanismos complexos subjacentes à RI envolvem fatores genéticos, obesidade, inflamação, lipotoxicidade, disfunção mitocondrial e desequilíbrios hormonais.

A disbiose tem sido cada vez mais reconhecido por seu papel na MASH e nas DCVs. O aumento da permeabilidade intestinal permite que toxinas, como o lipopolissacarídeo (LPS) de bactérias intestinais, atinjam o fígado, exacerbando a inflamação e o dano hepático. A disbiose também influencia o metabolismo dos ácidos biliares, afetando a inflamação e o metabolismo do fígado.

A dislipidemia, é um fator de risco crucial para DCVs, doenças cardiovasculares ateroscleróticas (ASCVD), doença arterial coronariana (DAC) e DRC. Níveis elevados de colesterol LDL e triglicerídeos contribuem para a aterosclerose, enquanto o colesterol HDL baixo está ligado ao aumento do risco cardiovascular. A dislipidemia não apenas contribui para o desenvolvimento da MASH, mas também exacerba a condição, exigindo um manejo abrangente para mitigar os riscos de danos cardiovasculares e hepáticos.

Adicionalmente, fatores genéticos desempenham um papel significativo na suscetibilidade à MASLD e sua progressão. Variantes em genes relacionados ao metabolismo lipídico (como PNPLA3 e TM6SF2), inflamação, estresse oxidativo e fibrose têm sido implicadas no aumento do risco de desenvolver a doença.

As hepatocinas são essenciais para a comunicação interórgãos que regula a homeostase metabólica, incluindo o metabolismo da glicose e lipídios, inflamação e homeostase energética. Elas fornecem um elo mecanístico entre a função hepática e distúrbios metabólicos sistêmicos, como diabetes, obesidade, DCVs, DRC e sarcopenia. Por exemplo, o fator de crescimento de fibroblastos 21 (FGF21) modula o metabolismo da glicose e lipídios em tecidos cardíacos e musculares. Esses efeitos podem ser benéficos ou prejudiciais, como a promoção da IR e inflamação, dependendo do estado patológico.

É necessária uma abordagem holística e multidisciplinar para o manejo da MASH e de suas manifestações extra-hepáticas. É crucial que os planos de tratamento sejam individualizados, levando em conta o perfil específico do paciente, a gravidade da doença e as comorbidades existentes.

A intervenção no estilo de vida é considerada a pedra angular do tratamento da MASH. Estas concentram-se em dieta, exercício e controle de peso, com o objetivo de mitigar os desarranjos metabólicos subjacentes, como a IR e dislipidemia, reduzir o acúmulo de gordura hepática, aliviar a inflamação e o estresse oxidativo. A restrição calórica e a adesão a uma dieta de estilo mediterrâneo demonstraram potencial para diminuir a gordura hepática e melhorar a saúde do fígado. Paralelamente, a inclusão de exercícios aeróbicos e de resistência é vital para melhorar a sensibilidade à insulina e apoiar a perda de peso. O tratamento também pode envolver a correção de desequilíbrios de micronutrientes, como deficiências de vitaminas B12 e folato, e o uso potencial de suplementos como vitamina E e ácidos graxos ômega-3, que podem ter benefícios terapêuticos ao modular a hiper-homocisteinemia, a inflamação, o estresse oxidativo e a fibrose hepática. Para pacientes classificados como obesos mórbidos que não respondem adequadamente às intervenções de estilo de vida ou medicamentos para perda de peso, a cirurgia bariátrica é uma opção designada.

Atualmente, há duas terapias específicas aprovadas pela Food and Drug Admininstration dos Estados Unidos. O primeiro é o resmetirom. Esse fármaco é indicado para pacientes com MASH e fibrose estágio 2 ou 3, que não progrediram para cirrose, em conjunto com dieta e exercícios. Ele age como um agonista seletivo do receptor do hormônio da tireoide-β, ajudando a restaurar a função metabólica, reduzir a gordura, a inflamação e a fibrose no fígado. Em um ensaio clínico de fase dois, o resmetirom resultou em uma redução significativa na gordura hepática após 12 semanas ou 36 semanas em pacientes com MASH. Em um ensaio de fase três, os resultados demonstraram que tanto as doses de 80 mg quanto as 100 mg do fármaco foram superiores ao placebo no alívio da MASH e na melhora da fibrose hepática em pelo menos um estágio. Ademais, o tratamento reduziu o colesterol LDL e os triglicerídeos.

O segundo fármaco aprovado para o tratamento da MASH em pacientes com fibrose moderada a grave (estágios F2 a F3) foi a semaglutida. Os principais mecanismos do fármaco na doença incluem redução da gordura hepática, atenuação da inflamação e melhora da glicose. Ademais, o agonista do receptor de GLP-1 melhora o controle glicêmico, promove a perda de peso e melhora a RI. Sua eficácia foi demonstrada em um estudo de fase três com 800 participantes. Esses foram aleatoriamente designados para receber o fármaco ou o placebo, além de mudanças no estilo de vida. Os resultados demonstraram que 63% dos participantes que receberam o fármaco apresentação resolução da MASH e nenhuma piora na cicatrização do fígado, em comparação com 34% do grupo controle.  

A transição da terminologia NAFLD para MASLD e NASH para MASH reflete uma compreensão mais aprofundada da complexa interação entre disfunção metabólica e patologia hepática. O manejo dessas condições requer uma abordagem holística e multidisciplinar, com intervenções no estilo de vida como a pedra angular do tratamento. Além disso, terapias aprovadas como o resmetirom e a semaglutida oferecem opções terapêuticas para pacientes com MASH e fibrose, demonstrando resultados promissores na resolução da doença e na melhora da cicatrização do fígado, sem substituir a mudança do estilo de vida como medida crucial, além de suplementação de micronutrientes que estão envolvidos nos processos metabólicos/antiinflamatórios.

Referências bibliográficas:

1. Sandireddy R, Sakthivel S, Gupta P, Behari J, Tripathi M, Singh BK. Systemic impacts of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) and metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) on heart, muscle, and kidney related diseases. Front Cell Dev Biol. V. 16, N. 12, 2024. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39086662/. Acessado em: 19/11/2025.
2. Zhou D, Fan J. Drug treatment for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: Progress and direction. Chin Med J (Engl). V. 137, N. 22, Pg. 2687-2696. Disponível em: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11611247/. Acessado em: 19/11/2025.
3. Food and Drug Admininstration. FDA Approves Treatment for Serious Liver Disease Known as "MASH". US Food & Drug Admininstration Releases, 2025. Disponível em: https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-treatment-serious-liver-disease-known-mash. Acessado em: 19/11/2025.