Malformaciones congénitas por exposición prenatal a medicamentos para dejar de fumar

Fumar causa problemas en el embarazo, incluyendo malformaciones congénitas mayores (MCM). La terapia de reemplazo de nicotina (TRN), la vareniclina (agonista parcial del receptor nicotínico de acetilcolina) y el bupropión (antagonista nicotínico del receptor de acetilcolina) son efectivos para dejar de fumar, pero la evidencia sobre la seguridad fetal es limitada.

La evidencia respecto a la seguridad de vareniclina durante el embarazo se limitó a pocos estudios observacionales, y la evidencia sobre bupropión es de baja calidad. Las guías clínicas recomiendan que la TSN se utilice con precaución y supervisión, y desaconsejan el uso de vareniclina y bupropión hasta que se disponga de más evidencia.

Estudio de cohorte retrospectivo realizado en Nueva Gales del Sur, Nueva Zelanda, Noruega y Suecia. La cohorte incluyó nacimientos de mujeres a quienes se administró una farmacoterapia para dejar de fumar durante 90 días preconcepción o durante el primer trimestre, además de nacimientos de mujeres que informaron haber fumado durante el primer trimestre.

La TRN está disponible con y sin receta. En Nueva Zelanda, se obtienen por prescripción. En Noruega y Suecia, la TRN se obtiene sin receta, por lo que estos países no se incluyeron en los análisis. En los países participantes, la vareniclina y el bupropión son de venta con receta, y su prescripción se capturó mediante datos de dispensación.

Las MCM se definieron según la clasificación EUROCAT. Los resultados primarios fueron MCM generales, cardíacas, de extremidades, hendiduras orofaciales, genitales, renales y urinarias, de sistema digestivo, respiratorio y nervioso, pared abdominal, ojo, oído y otros.

Los resultados secundarios fueron malformaciones específicas cardíacas, de extremidades, genitales, renales y urinarias, digestivas y de hendiduras orofaciales, seleccionadas por su alta prevalencia. Las covariables incluyeron año de concepción, sexo del bebé, características sociodemográficas maternas, paridad, IMC materno, hijo anterior con MCM y hospitalizaciones durante los 12 meses pre concepción. Las morbilidades maternas se identificaron a partir de datos perinatales, de dispensación de medicamentos e ingreso hospitalario.

Las características de los neonatos expuestos y no expuestos emparejados estaban bien equilibradas, excepto para edad materna, condición indígena, privación socioeconómica de residencia, paridad y trastornos de salud mental en los análisis de TRN para bebés de Nueva Zelanda. La prevalencia de MCM en general no difirió sustancialmente entre lactantes expuestos a cualquier formulación de TRN y los no expuestos. No hubo diferencias marcadas entre los lactantes expuestos y no expuestos a la TRN en las malformaciones cardíacas, de extremidades, genitales, renales y vías urinarias, sistema respiratorio y nervioso, pared abdominal o hendiduras orofaciales.

Las estimaciones de riesgo para malformaciones oculares y óticas fueron imprecisas. La prevalencia de MCM del sistema digestivo fue mayor en bebés expuestos a TRN que en los no expuestos. Aunque los expuestos tuvieron un riesgo relativo más alto para MCM específicas del sistema digestivo, la prevalencia de enfermedad de Hirschsprung, atresia anorrectal y/o estenosis y atresia biliar fue muy baja. El uso de parches de nicotina y formulaciones de acción rápida arrojaron resultados similares a los de la exposición a cualquier formulación de TRN.

Los análisis para vareniclina no mostraron diferencias marcadas en el riesgo de MCM en general, cardíacas, de extremidades y genitales. Los lactantes expuestos tuvieron mayor prevalencia de MCM renales y urinarias, pero el número de lactantes afectados fue bajo.

Los lactantes expuestos a vareniclina tuvieron una mayor prevalencia de hidronefrosis congénita. Los análisis para bupropión no mostraron diferencias en la prevalencia de MCM en general. Los lactantes expuestos tuvieron menor prevalencia de MCM cardíacas, mientras que no hubo diferencias en MCM de extremidades, genitales, renales y urinarias, aunque estos resultados se basaron en un pequeño número de bebés.

Este estudio de cohorte fue el más grande que investigó el riesgo de MCM post-exposición prenatal a farmacoterapias para dejar de fumar. Los resultados indicaron que no hubo aumento de los riesgos de MCM en general después de la exposición a la TRN, la vareniclina o bupropión en comparación con el tabaquismo durante el primer trimestre. Este estudio tampoco halló evidencia de un mayor riesgo de malformaciones específicas entre bebés expuestos a TRN y vareniclina.

Los hallazgos nulos para la TRN fueron tranquilizadores, ya que se ofrece a embarazadas cuando las terapias conductuales fallan. Un trabajo previo mostró que hasta el 7 % de las mujeres fumadoras usaban una TRN durante el primer trimestre del embarazo.

Los hallazgos del estudio no respaldaron informes anteriores en los que la TRN se asoció con un mayor riesgo de malformaciones musculoesqueléticas y respiratorias. Estos hallazgos pueden atribuirse al tabaquismo materno. Sin embargo, se observó un riesgo elevado de malformaciones del sistema digestivo, en parte debido a una mayor prevalencia de enfermedad de Hirschsprung, anomalías anorrectales y del conducto biliar entre bebés expuestos a TRN.

La nicotina actúa sobre el sistema nervioso e induce disfunción vascular, aumento de la vasoconstricción y lesión endotelial, que puede causar una morfología fetal anormal. Sin embargo, este mecanismo no parece estar asociado con la etiología de la enfermedad de Hirschsprung ni con las anomalías anorrectales, que son multifactoriales e involucran variantes genéticas.

La enfermedad de Hirschsprung se asocia frecuentemente con síndromes, y las anomalías anorrectales ocurren en secuencias de anomalías múltiples, como VACTERL o CHARGE. La asociación entre la TRN y los MCM digestivas no fue estadísticamente significativa después del ajuste para comparaciones múltiples, lo que sugiere la posibilidad de un hallazgo casual.

El hallazgo respecto a la asociación de vareniclina con MCM en general fue coherente con estudios previos. Este estudio fue el primero en proporcionar evidencia sobre el riesgo de malformaciones cardíacas, de extremidades y genitales para la vareniclina, aunque el mismo fue bajo. Sin embargo, se observó una mayor prevalencia de MCM renales y urinarias entre los bebés expuestos a vareniclina en comparación con los no expuestos, y una mayor prevalencia de hidronefrosis congénita. Hasta la fecha, no se identificó ningún mecanismo por el cual la vareniclina pueda interrumpir la organogénesis fetal normal.

Las malformaciones congénitas renales y urinarias pueden asociarse con factores ambientales y genéticos. Se necesitan más datos sobre la teratogenicidad potencial de la vareniclina, dado que es la farmacoterapia más efectiva para dejar de fumar. Los datos sobre la seguridad del bupropión siguen siendo escasos. Si bien 3 estudios no encontraron evidencia de un mayor riesgo de malformaciones congénitas, otros 3 informaron un mayor riesgo de defectos cardíacos, pero la evidencia está sujeta a sesgo.

Un estudio del bupropión como antidepresivo destacó que la asociación entre los defectos cardíacos y el bupropión y otros antidepresivos puede confundirse por la afección subyacente. Este estudio fue la primera investigación de los efectos teratogénicos del bupropión para dejar de fumar. Su uso durante el embarazo fue muy bajo y limitó la capacidad para estimar el riesgo de los subgrupos de MCM. Este estudio no sugiere que el bupropión se asociara con riesgo aumentado de MCM en general.

Los resultados sugieren que ni la TRN ni la vareniclina ni el bupropión durante el primer trimestre se asociaron con un mayor riesgo de MCM en general, en comparación con el hábito de fumar. Tampoco se encontró un mayor riesgo de malformaciones específicas post-exposición a vareniclina y TRN, incluidos los parches.

Aunque se observó un riesgo elevado de MCM de órganos digestivos para la TRN; y de MCM renales y urinarias para la vareniclina; el número de lactantes afectados fue pequeño y estos hallazgos probablemente se debieron al azar.

En general, los resultados son tranquilizadores, dados los extensos efectos perjudiciales del tabaquismo en la salud materna e infantil. Se necesitan más estudios que proporcionen estimaciones sólidas del riesgo para los subgrupos de malformaciones restantes.