Los inhibidores de SGLT2 retrasan el fracaso de la terapia hormonal en cáncer de próstata

La terapia de deprivación androgénica (ADT) y el uso de agentes hormonales de próxima generación (NHA) constituyen la base del manejo del cáncer de próstata avanzado. Si bien estas terapias prolongan la supervivencia, al suprimir el eje de señalización de los andrógenos, su éxito se ve empañado por un perfil de toxicidad metabólica que compromete la supervivencia a largo plazo.

Entre el 45 % y el 75 % de los pacientes desarrollan resistencia a la ADT convencional en un plazo de apenas 24 meses. La ADT induce un estado de hiperglucemia, obesidad central y dislipidemia, factores que exacerban el riesgo cardiovascular y alimentan un entorno sistémico protumoral.

La convergencia de la resistencia farmacológica y la letalidad del deterioro metabólico abren la puerta a los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), que se posicionan como un complemento estratégico, capaces de mitigar el riesgo metabólico, mientras intervienen directamente en las vías de progresión tumoral.

Ante la carencia de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) prospectivos, hacer un estudio de emulación de ensayo objetivo (TTE) fue la metodología empleada. Utilizando registros de salud de 7,5 millones de personas en Hong Kong, el estudio definió la falla de la ADT como la progresión bioquímica (elevación del PSA ≥1,25 veces el nadir con un aumento absoluto ≥2 ng/mL, confirmado en dos pruebas) o la necesidad de iniciar NHA por progresión de la enfermedad.

Los resultados demostraron que:

• Ante falla de ADT, el uso de iSGLT2 se asoció con un hazard ratio (HR) de 0,63 (IC 95 %, 0,41-0,95; p=0,03) y una reducción del riesgo absoluto del 11,1 % en la tasa de eventos acumulados a 10 años.
• Ante falla de los agentes hormonales de próxima generación (NHA), se observó un HR de 0,44 (IC 95 %, 0,20-0,97; p=0,04), con una reducción del riesgo absoluto del 8,4 % a los 10 años.

Aunque las tasas de supervivencia específica por cáncer (DSS) y supervivencia global (OS) mostraron tendencias favorables sin alcanzar significancia estadística (posiblemente debido al tamaño de la muestra en eventos tardíos), el retraso significativo en la falla del tratamiento posiciona a los iSGLT2 como adyuvantes con valor pronóstico real. 

Las áreas sombreadas representan un 95 % de IC. La TDA indica terapia de privación de andrógenos; NHA, agente hormonal de próxima generación.

La eficacia de los iSGLT2 en el cáncer de próstata trasciende el control de la glucemia. Los datos confirman que la inhibición de SGLT2 reduce el riesgo de cáncer de próstata, mientras que los rasgos glucémicos (como los niveles de HbA1c) no muestran una asociación causal con la incidencia de la enfermedad.

Los mecanismos biológicos identificados sugieren una reprogramación metabólica celular:

• Activación de la vía AMPK: Los iSGLT2 inhiben el complejo mitocondrial I, elevando la relación AMP/ATP celular.
• Supresión de la vía mTOR: La activación de AMPK inhibe la síntesis de lípidos y la proliferación celular dependiente de mTOR, crucial para el crecimiento del tumor prostático.
• Modulación del microentorno: Reducción del estrés oxidativo y la inflamación sistémica mediante la señalización AMPK-SIRT1.

Es notable que, aunque datos in vitro sugerían que la canagliflozina poseía efectos antitumorales que la dapagliflozina no mostraba, los nuevos datos clínicos revelan un claro beneficio de clase para dapagliflozina y empagliflozina. Esto sugiere que los efectos in vivo son más amplios de lo que predicen los modelos celulares aislados.

La elección del agente metabólico en el paciente oncológico debe ser estratégica. El contraste entre los iSGLT2 y la metformina existe.

La metformina se asocia con una mejor supervivencia global (HR 0,59), pero no retrasa la falla de la ADT o los NHA. Esto coincide con el ensayo fase 3 STAMPEDE, que no encontró beneficios en la OS al añadir metformina en pacientes no diabéticos. Al contrario, los iSGLT2 presentan beneficio en el retraso de la progresión de la enfermedad. A diferencia de la metformina, cuya utilidad parece limitarse a la supervivencia general en poblaciones diabéticas, los iSGLT2 intervienen en la historia natural de la progresión oncológica.

La metformina y los iSGLT2 operan mediante vías complementarias. La adición de un iSGLT2 a un régimen que ya incluye metformina puede ser la estrategia óptima para maximizar tanto el control de la progresión tumoral como la supervivencia global.

Dado que el beneficio es independiente de los niveles de HbA1c, los iSGLT2 podrían ofrecer protección oncológica incluso en pacientes euglucémicos, abriendo la puerta a su uso como moduladores metabólicos universales en pacientes bajo ADT. Sin embargo, la principal limitación es la ausencia de la puntuación de Gleason en los registros analizados en el estudio, lo que impide ajustar los resultados según el grado tumoral.

Próximos pasos deberían ser evaluar el inicio de iSGLT2 (dapagliflozina o empagliflozina) en pacientes con cáncer de próstata que comienzan con ADT, especialmente en aquellos con riesgo metabólico preexistente, mantener un monitoreo estricto del PSA cada 3-6 meses para evaluar la respuesta a la terapia hormonal, y realizar una evaluación exhaustiva del riesgo cardiovascular y renal al inicio del tratamiento.

La incorporación de los iSGLT2 permite evolucionar de un modelo de "solo supresión hormonal" a uno de "modulación oncometabólica de precisión". Al retrasar la falla del tratamiento hormonal y abordar la letalidad metabólica, aparece una herramienta capaz de transformar el pronóstico del cáncer de próstata avanzado en la práctica clínica real.