Lítio no transtorno bipolar: história, evidências e relevância clínica atual

O lítio ocupa uma posição singular na psicofarmacologia. Embora seja um dos tratamentos modernos mais antigos para o transtorno bipolar, continua apresentando evidências robustas para mania aguda, prevenção de recaídas e redução do risco de suicídio.  

Paradoxalmente, embora as diretrizes clínicas continuem recomendando o lítio como tratamento de manutenção de primeira linha, sua prescrição tem diminuído de forma constante em diversos países, com crescente preferência por anticonvulsivantes e antipsicóticos de segunda geração.

Nesse contexto, a revisão de Samuel Reinfeld e Poonamdeep Gill (2026) analisou como fatores históricos, forças comerciais e preocupações relacionas à segurança contribuíram para moldar a reputação contemporânea do lítio e influenciar sua utilização na prática clínica.

O lítio foi inicialmente utilizado no tratamento da gota no século XIX, mas sua eficácia limitada levou ao abandono dessa indicação. Seu papel na psiquiatria ganhou destaque em 1949, quando John Cade descreveu melhora significativa em pacientes com mania tratados com sais de lítio. Estudos posteriores confirmaram sua eficácia na mania aguda e na prevenção de recorrências, consolidando-o como o primeiro estabilizador do humor da psiquiatria moderna.

Sua adoção foi inicialmente retardada por preocupações de segurança após casos de intoxicação relacionados ao uso inadequado do cloreto de lítio como substituto do sal de cozinha nos Estados Unidos. Somente no início da década de 1970 o medicamento recebeu aprovação regulatória para mania aguda e terapia de manutenção.

Nas duas décadas seguintes, o lítio consolidou-se como referência no tratamento do transtorno bipolar. Estudos de longo prazo e meta-análises confirmaram sua eficácia na prevenção de recaídas, especialmente de episódios maníacos, mantendo-o entre as principais opções para profilaxia e tratamento de manutenção.

Apesar da sólida base científica, diversos fatores contribuíram para a redução da prescrição de lítio nas últimas décadas. Entre eles, destacam-se as preocupações relacionadas à segurança. O medicamento possui estreita janela terapêutica, exige monitorização laboratorial regular e está associado a riscos renais e tireoidianos, o que pode limitar seu uso em contextos com menor suporte assistencial.

Além disso, por ser um íon natural não patenteável, recebe pouca promoção comercial em comparação com medicamentos mais recentes. A expansão das indicações dos antipsicóticos de segunda geração e de outras alternativas terapêuticas também reforçou a percepção de que esses medicamentos seriam mais versáteis, de ação mais rápida ou mais fáceis de manejar.

Somada à persistente imagem do lítio como um tratamento "antigo" ou "tóxico", essa percepção contribuiu para que o fármaco fosse frequentemente reservado para casos em que outras opções já falharam, sendo utilizado na prática como uma terapia de terceira ou quarta linha.

Apesar dessas tendências, evidências recentes continuam apoiando fortemente o papel do lítio na prevenção de recaídas no transtorno bipolar. Meta-análises demonstraram que o tratamento prolongado reduz significativamente o risco de novos episódios de humor, especialmente recaídas maníacas, mantendo-se entre as opções de manutenção com maior respaldo científico.

Além disso, análises em rede indicaram que, entre as monoterapias, apenas lítio e quetiapina demonstram eficácia consistente na prevenção tanto da mania quanto da depressão.

Os benefícios parecem mais pronunciados em pacientes com transtorno bipolar clássico do tipo I, histórico familiar de boa resposta ao medicamento ou predominância de episódios maníacos. Nesses casos, o tratamento pode reduzir a frequência, a gravidade e a duração dos episódios, contribuindo para melhores desfechos funcionais a longo prazo.

Uma das características mais notáveis do lítio é sua associação com redução do risco de suicídio. Estudos observacionais e ensaios clínicos sugeriram que o tratamento prolongado reduz tanto tentativas quanto mortes por suicídio em transtornos do humor.

Meta-análises indicaram redução aproximada de 60% no risco de suicídio quando comparado ao placebo, além de redução da mortalidade geral. Embora estudos mais recentes tenham produzido resultados menos consistentes em alguns grupos específicos, o conjunto das evidências continua apoiando um efeito protetor significativo.

Os efeitos terapêuticos do lítio parecem envolver múltiplas vias biológicas. Entre seus principais alvos estão a monofosfatase de inositol e a glicogênio sintase quinase-3 (GSK-3), proteínas relacionadas à sinalização intracelular, plasticidade sináptica, expressão gênica e resiliência celular, processos frequentemente desregulados nos transtornos do humor.

Além disso, o lítio apresenta propriedades neurotróficas e neuroprotetoras, associadas ao aumento de fatores neurotróficos, à redução do estresse oxidativo, melhora da função mitocondrial e maior resistência celular a agressões biológicas. Estudos também sugeriram potencial para preservar marcadores sinápticos, atenuar processos neurodegenerativos e contribuir para a manutenção da integridade cerebral ao longo do tempo.

Evidências indicaram ainda que o medicamento favorece a remodelação sináptica e a estabilização de circuitos relacionados à resposta ao estresse, efeitos potencialmente relevantes para a instabilidade afetiva observada no transtorno bipolar.

Em estudos de neuroimagem, o lítio foi associado à normalização da atividade e da conectividade de redes frontolímbicas envolvidas na regulação emocional, impulsividade e processamento de recompensas, além de padrões mais típicos de ativação em regiões pré-frontais e límbicas.

O lítio continua subutilizado em relação à sua base de evidências, especialmente para o tratamento de manutenção do transtorno bipolar clássico tipo I e em pacientes com risco elevado de suicídio. Os autores defenderam que o medicamento seja considerado mais precocemente no tratamento, em vez de ser reservado apenas para casos refratários.

Seu uso adequado depende de monitorização clínica e laboratorial, educação dos pacientes e infraestrutura de acompanhamento. Além disso, estudos sugeriram que seus benefícios podem ir além da estabilização do humor, incluindo potenciais efeitos neuroprotetores.

Em conclusão, o lítio continua sendo um dos tratamentos mais bem fundamentados para o transtorno bipolar, com benefícios relevantes na prevenção de recaídas e do suicídio. Embora preocupações com segurança, necessidades de monitoramento e a disponibilidade de alternativas mais recentes tenham contribuído para a redução de seu uso, as evidências atuais indicaram que ele deve ser visto não como uma terapia ultrapassada, mas como um recurso valioso e frequentemente subutilizado na prática clínica.