La genética de la infertilidad femenina y masculina

La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la infertilidad de pareja como la imposibilidad de lograr un embarazo después de 12 meses de relaciones sexuales regulares sin protección. Esto afecta a uno de cada seis adultos en todo el mundo, lo que corresponde a aproximadamente el 17% de todas las parejas.

La evaluación diagnóstica clínica de la pareja infértil revela causas femeninas (ej., trastornos del ciclo menstrual), masculinas (más comúnmente, calidad deficiente del esperma) o ambas en aproximadamente el 30%, respectivamente. Debe distinguirse entre los problemas de fertilidad como consecuencia de una enfermedad primaria y los problemas de fertilidad aislados en personas por lo demás sanas.

En aproximadamente el 10% de las parejas afectadas, todos los hallazgos clínicos son normales. Incluso si se puede determinar una causa clínicamente identificable, por ejemplo, azoospermia, las causas subyacentes (moleculares) permanecen desconocidas en la mayoría de los casos, debido a que los mecanismos patogénicos aún no son bien comprendidos. Esto impide la toma de decisiones terapéuticas individualizadas y basadas en la evidencia, por lo que se necesita más investigación en este campo.

Las causas de una fertilidad deteriorada pueden localizarse a nivel de:

•     el control hormonal de las gónadas

•     las ​​propias gónadas

•     las ​​estructuras de transporte post gonadal

•     la fecundación

•     la implantación.

Muchos trastornos crónicos/multisistémicos se asocian con una fertilidad reducida. Algunos ejemplos incluyen la enfermedad de Wilson y la talasemia, que pueden provocar infertilidad en mujeres y hombres, especialmente si no se tratan. Por lo tanto, tratar la enfermedad subyacente es el enfoque principal para lograr la fertilidad espontánea.

La infertilidad forma parte del espectro clínico de diversas enfermedades sindrómicas, como el síndrome de Noonan, que se asocia con criptorquidia e infertilidad masculina.

Si bien no existe una terapia causal disponible en la mayoría de los casos, la reproducción médicamente asistida (RMA) puede ser una opción según los hallazgos clínicos. La RMA es precedida por asesoramiento y, si es necesario, con pruebas genéticas para determinar el riesgo de recurrencia de la enfermedad subyacente e infertilidad en la descendencia.

Entre las enfermedades genéticas asociadas con infertilidad, el hipogonadismo hipogonadotrópico reviste especial importancia. Los síntomas cardinales incluyen falta de producción de gonadotropinas (hormona luteinizante [LH] y hormona folículo estimulante [FSH]), infertilidad y ausencia de pubertad. Puede presentarse de forma aislada, en combinación con alteración del olfato/anosmia (síndrome de Kallmann) o como parte de una enfermedad sindrómica (ej., síndrome de Bardet-Biedl).

El diagnóstico se establece en base a los hallazgos clínicos, típicamente la ausencia de pubertad, y los resultados de las pruebas hormonales pertinentes. El hipogonadismo hipogonadotrópico es una enfermedad rara con una prevalencia de menos de 1 por 5000 en hombres y menos de 1 por 10 000 en mujeres. Actualmente, se conocen más de 50 causas monogénicas. La tasa de diagnóstico genético es de aproximadamente el 50%.

La terapia de reemplazo hormonal para el tratamiento de la infertilidad, cuyo objetivo es estimular los ovarios o los testículos (LH + FSH o análogos de la hormona liberadora de gonadotropina [GnRH]) y no debe implicar el uso de hormonas sexuales (estrógenos, testosterona), puede provocar fertilidad espontánea en muchas personas afectadas.

En caso de infertilidad no deseada y antes de iniciar la RMA, se debe realizar una evaluación diagnóstica ginecológica o uro-andrológica. En cada uno de los miembros de la pareja, esto incluye: historia clínica completa, exploración física, análisis de hormonas sexuales, ecografía de genitales internos en las mujeres y del contenido escrotal, en particular los testículos, en los hombres. En los hombres, el análisis de semen es una prueba adicional que orienta el estudio diagnóstico.

Las indicaciones para las pruebas genéticas se basan en los hallazgos del estudio, en particular en pacientes en quienes no se puede identificar la causa en la historia clínica o los exámenes clínicos. Cabe destacar el amplio espectro clínico que abarca, por ejemplo, en mujeres desde insuficiencia ovárica primaria o prematura (IOP) hasta menopausia precoz, y en hombres desde la ausencia total de espermatozoides en el eyaculado (azoospermia) hasta parámetros eyaculados completamente normales (normozoospermia). Según lo recomendado, incluso si todos los hallazgos son normales, se debe ofrecer a la pareja un análisis cromosómico antes de iniciar la RMA.

>Variaciones cromosómicas: síndrome de Turner, trisomía X y translocaciones

Alrededor del 40% de las mujeres infértiles experimentan disfunción ovárica, caracterizada por niveles elevados de FSH y niveles reducidos de hormona antimülleriana (HAM). Esta constelación es un indicador de una reserva ovárica disminuida, compatible con IOP. Tras descartar otras causas, se debe realizar un análisis cromosómico.

Una causa poco frecuente de hipogonadismo hipergonadotrópico es el síndrome de Turner, que se caracteriza por baja estatura y otras anomalías, como defectos cardíacos y malformaciones renales. El cariotipo es 45,X (monosomía X) o existe mosaicismo, ej., 45,X/46,XX. En mujeres con cariotipo 45,X, la probabilidad de presencia de óvulos es extremadamente baja. En caso de mosaicismo, la probabilidad aumenta con la proporción de células 46,XX. Las mujeres con síndrome de Turner pueden quedar embarazadas tras la donación de óvulos. En aproximadamente el 3% de las mujeres con IOP, se detecta trisomía X (47,XXX). Sin embargo, el fenotipo es muy variable y muchas mujeres afectadas quedan embarazadas espontáneamente.

Los reordenamientos cromosómicos estructurales equilibrados (principalmente translocaciones, pero también inversiones, etc.) son más comunes tanto en mujeres como en hombres infértiles en comparación con la población general. Si bien no suelen manifestar síntomas de enfermedad en el portador, se asocian con un riesgo significativamente mayor de formación de células germinales y embriones desequilibrados (aneuploides). Las manifestaciones clínicas de estas anomalías incluyen infertilidad por fallo de implantación, abortos espontáneos repetidos y un mayor riesgo de tener un hijo con trastornos del desarrollo físico y mental. Por esta razón, es importante informar a las parejas en las que uno de los dos miembros es portador de una translocación o una variación cromosómica similar sobre los riesgos asociados para el embarazo y la descendencia, y sobre la posibilidad de diagnóstico prenatal y diagnóstico genético preimplantacional (DPN/DGP).

Aproximadamente el 2% de los casos con IOP esporádica y entre el 10% y el 15% de las mujeres con antecedentes familiares relevantes son portadoras de una pre mutación del gen FMR1 del cromosoma X, una expansión de entre 55 y 200 repeticiones de trinucleótidos CGG. Si se hereda de la madre, el tamaño de la expansión puede aumentar aún más. Las repeticiones CGG >200 se denominan mutaciones completas y conducen al síndrome del cromosoma X frágil, caracterizado por discapacidad intelectual. Por lo tanto, se debe analizar la longitud de las repeticiones CGG del gen FMR1 en mujeres con sospecha de IOP y se debe informar a las mujeres afectadas sobre los riesgos para su descendencia.

En la IOP, especialmente cuanto más jóvenes son las mujeres afectadas, existen numerosos otros genes en los que las variantes pueden ser la causa de la enfermedad. Se puede establecer un diagnóstico causal mediante un panel genético adecuado. Cabe destacar, en cuanto a las causas monogénicas, la superposición de la infertilidad femenina y masculina debido a trastornos de la meiosis. En las mujeres, esto resulta en IOP, mientras que en los hombres, en una producción limitada o nula de espermatozoides.

Una forma leve de hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) puede ser la causa subyacente de hiperandrogenemia, con acné, hirsutismo, y oligo o amenorrea secundaria e infertilidad (HSC de inicio tardío). La hiperandrogenemia se atribuye a un metabolismo esteroideo deficiente en las glándulas suprarrenales, causado por variantes en el gen CYP21A2 en más del 90% de las mujeres afectadas.

Las formas clásicas graves de HSC, asociadas con la virilización de fetos femeninos y posiblemente con pérdida de sales, se heredan de forma autosómica recesiva. Las formas leves también pueden estar causadas por variantes heterocigotas individuales y, a menudo, solo se diagnostican cuando se investiga la infertilidad.

Si una paciente presenta uno o más de los síntomas mencionados, se debe realizar al menos un análisis de secuencia del gen CYP21A2; otros genes se ven afectados menos frecuentemente. La fertilidad espontánea puede lograrse con tratamiento con corticosteroides; de lo contrario, está indicada la RMA. Se debe informar a las parejas afectadas sobre el riesgo de formas graves de HSC en su descendencia y sobre la opción de tratamiento preventivo con corticosteroides durante el embarazo, que, sin embargo, es experimental.

Los genes de efecto materno (GEM) codifican factores específicos del óvulo que controlan el desarrollo embrionario temprano. Las variantes en estos genes se asocian con diferentes fenotipos que conducen a infertilidad femenina. Estos incluyen trastornos de la fecundación, trastornos tempranos o detención del desarrollo embrionario, molas hidatiformes, fallos de implantación y abortos espontáneos recurrentes. Además, las mujeres afectadas tienen un mayor riesgo de tener un hijo con un trastorno de impronta multi-locus. Debido a la gran variedad de fenotipos, los genes de efecto materno no se han analizado sistemáticamente; por lo tanto, es muy probable que la infertilidad asociada esté infradiagnosticada.

El riesgo de recurrencia varía según el trastorno subyacente. El riesgo para la mola hidatiforme se sitúa entre el 1% y el 9%, pero es casi del 100% en el caso de inactivación bialélica del gen NLRP7.

> Variaciones cromosómicas: síndrome de Klinefelter, varones XX y translocaciones

Cuanto menor sea el recuento de espermatozoides, mayor será la frecuencia con la que se encontrarán variantes cromosómicas. En la oligozoospermia (recuento total de espermatozoides en el eyaculado < 39 millones), las translocaciones tienen las mismas consecuencias que en las mujeres. En hombres con recuento de espermatozoides muy bajo (oligozoospermia grave de < 5 millones de espermatozoides; cripto o azoospermia, con pocos o ningún espermatozoide) el síndrome de Klinefelter es la causa más probable.

En la mayoría de los casos, el cariotipo es 47,XXY, pero también se presenta mosaicismo. Estos pacientes suelen presentar azoospermia; la probabilidad de obtener espermatozoides mediante biopsia testicular con extracción de espermatozoides testiculares (en inglés, TESE) es de aproximadamente el 50%.

El síndrome de Klinefelter afecta aproximadamente a uno de cada 500 hombres en la población general. Por el contrario, los llamados varones XX (cariotipo 46,XX) son significativamente más raros. En más del 90% de los casos, se debe a una translocación del gen SRY, que permite que el embrión se desarrolle en un feto masculino a pesar de la ausencia del cromosoma Y. A diferencia de los hombres con síndrome de Klinefelter, no es posible recuperar espermatozoides en varones XX mediante TESE, por lo que no se debe realizar una biopsia testicular.

> Microdeleciones del cromosoma Y

Además del análisis cromosómico, todos los hombres con oligo o azoospermia grave deben someterse a una prueba de factor de azoospermia (AZF); los AZF se encuentran en el brazo largo del cromosoma Y.

Las microdeleciones de AZF no se pueden detectar mediante análisis cromosómico convencional. Sin embargo, son la causa en hasta el 4% de los hombres con azoospermia. La región AZF consta de tres segmentos: AZFa, AZFb y AZFc. La deleción de AZFc es, con un 70-80%, el tipo más común, y la tasa de éxito de la TESE es de aproximadamente el 50%.

Se debe informar a los hombres afectados sobre la herencia de la deleción de AZF en el cromosoma Y y la infertilidad asociada en los hijos varones. Las microdeleciones de las regiones AZFa (0,5-9%), AZFb (1-7%) y AZFbc (1-20%) son más raras y las tasas de éxito de la TESE son prácticamente nulas.

> Causas monogénicas 

Actualmente, se conocen varios genes asociados con diversos fenotipos que pueden investigarse mediante análisis del panel genético correspondiente. Los diagnósticos genéticos resultantes son de especial relevancia clínica para la diferenciación entre azoospermia obstructiva y no obstructiva.

En la azoospermia obstructiva, la probabilidad de éxito de una TESE es de casi el 100%, mientras que en algunos casos de azoospermia no obstructiva es del 0% y del 50% en otros, dependiendo de la causa genética subyacente. Esto significa que las pruebas genéticas pueden predecir la probabilidad de éxito de una biopsia testicular.

Si se identifica una variante patógena en el gen CFTR, existe un riesgo calculado del 1 al 2% para un niño con fibrosis quística. El riesgo depende del estado de portadora de la pareja femenina. Las personas afectadas deben ser informadas sobre esta conexión y se deben ofrecer las pruebas pertinentes.

En caso de motilidad y/o morfología espermática muy anormal (astenozoospermia o teratozoospermia), afecciones comúnmente asociadas con un recuento espermático reducido, también pueden existir causas monogénicas; sin embargo, hasta la fecha, estas apenas han tenido consecuencias clínicas en el tratamiento posterior. No obstante, no debe descuidarse el gran valor que la mera identificación de la causa genética tiene para los afectados, incluso si no existe tratamiento disponible.

Si todos los parámetros del eyaculado son normales, la infertilidad de pareja inexplicable puede deberse a variantes patogénicas en el gen PLCZ1 y en genes como el gen CATSPER2, que codifica subunidades del canal iónico CatSper y solo se encuentra en los espermatozoides. La RMA mediante inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) es la única opción de tratamiento disponible para que los hombres afectados puedan tener hijos.

La infertilidad se relaciona cada vez más con otros riesgos para la salud, incluido un mayor riesgo de cáncer. Se puede asumir una predisposición genética común a la infertilidad y al cáncer debido a que las personas infértiles son portadoras con una frecuencia significativamente mayor de variantes relevantes para la enfermedad en al menos 25 genes de riesgo de cáncer diferentes y también se observa un mayor riesgo de cáncer en sus familiares.

Ejemplos de esto incluyen los genes de reparación del ADN BRCA1 y BRCA2, cuyas variantes se asocian con un riesgo considerablemente mayor de cáncer de mama, ovario y próstata. En diversos estudios, se ha descubierto que la infertilidad se asocia con un aumento del riesgo de patología metabólica y cardiovascular y una menor esperanza de vida en general. Sin embargo, las razones de estas asociaciones aún no son bien comprendidas. Además de los factores genéticos, las diferencias en el estilo de vida entre personas fértiles e infértiles pueden influir, por ejemplo, en relación con el tabaquismo o un mayor consumo de alcohol.

No solo debe tenerse en cuenta la salud de la pareja, sino también la de los hijos concebidos mediante RMA. Por ejemplo, los niños concebidos mediante ICSI tienen un riesgo del 5-7% de enfermedades congénitas y malformaciones, en comparación con el 3-5% para los niños concebidos espontáneamente. Además, los niños concebidos mediante RMA, y en particular mediante ICSI, parecen presentar un mayor riesgo cardiovascular, así como problemas de fertilidad en los hijos varones. Dado que los mecanismos subyacentes se desconocen en gran medida, existe una necesidad urgente de recopilar más datos.

Los nuevos métodos de diagnóstico molecular complementan las pruebas convencionales y son clínica y terapéuticamente relevantes para preservar la fertilidad en pacientes con IOP mediante la criopreservación de ovocitos, así como para predecir el éxito de la biopsia testicular/TESE y la RMA. En el futuro, presumiblemente será útil analizar todos los genes que se sabe que están asociados con la infertilidad femenina y masculina en las primeras etapas del proceso diagnóstico.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa