Interrupção circadiana e risco de doença cardiometabólica

Os ritmos circadianos ou relógios biológicos são reguladores endógenos localizados nas células ou organismos responsáveis da coordenação das atividades fisiológicas e comportamental, permitindo que os organismos se adaptem a um ambiente em mudança dentro de um ciclo de 24 horas.

O papel principal deste sistema é organizar os processos fisiológicos temporariamente a fim de antecipar períodos de atividade e de descanso. Os ritmos destes processos são controlados por “relógios” internos, com um relógio central localizado no núcleo supraquiasmático do hipotálamo, que serve como condutor que se encontram em quase todos os tecidos do corpo.

Ficar em sincronia é a chave para uma saúde ideal, e isso inclui sincronia entre seus relógios internos e o mundo externo, bem como sincronia entre todos os seus relógios internos.

Figura 1

Figura 1. O sistema circadiano é hierárquico com um relógio central no núcleo supraquiasmático do hipotálamo e relógios periféricos em tecidos e órgãos de todo o corpo. O principal sinal horário, que sincroniza o relógio central, é a luz (Seta A), enquanto os relógios periféricos são sincronizados através de diversas vias. O relógio central regula os ritmos circadianos dos periféricos através de vários mecanismos (Setas B). temperatura corporal, atividade do sistema nervoso simpático e hormônios, como a melatonina. A sincronização dos relógios periféricos também pode ser sincronizada via alimentação (seta C).

Foram realizadas buscas no PubMed e Web of Science, e incluíram estudos revisados por pares em seres humanos que foram publicados entre 2012 e 2022. Apenas analisaram estudos publicados em inglês com participantes adultos.

> Trabalho em turnos

Os trabalhadores de turnos possuem horários de trabalho fora do convencional (09:00 às 17:00).Pode-se ter horários matutinos, noturnos, rotativos e ou vespertinos. Tal forma de trabalho altera o ciclo normal do sono porque estas pessoas precisam que dormir durante o dia, o que interrompe os ritmos circadianos, e por tanto, aumenta o risco de doenças crônicas.

Estes trabalhadores frequentemente se expõem a luz que não é a luz diurna natural. A interrupção do ritmo circadiano é um fator de risco de DCV, diabetes, obesidade, hipertensão, transtornos de sono e metabólicos. 

Os estudos observacionais demonstraram um efeito adverso do trabalho por turnos sobre as doenças cardiometabólicas e os fatores de risco. Por exemplo, as metanálises demonstraram que esses trabalhadores eram aproximadamente 23% mais propensos a sobrepeso ou obesidade, tendo um aumento de 14% do risco de diabetes, 11% a 35% de probabilidade de síndrome metabólica, 10% a mais de probabilidade de prevalência de hipertensão e 30% de hipertensão incidente. Uma revisão sistemática de 45 estudos epidemiológicos também avaliou que os trabalhadores por turno da noite teriam uma pressão arterial sistólica e diastólica significativamente mais elevada.

Um estudo transversal de mulheres empregadas em hospitais avaliou que as trabalham em turnos rotativos teriam uma pontuação de risco cardiometabólico mais elevado, baseado em uma combinação de pressão arterial, glicemia, triglicerídeos e medida da circunferência da cintura. O estudo também demonstrou diferenças no padrão diurno dos níveis de cortisol urinário. Os trabalhadores por turno tinham menor produção total de cortisol de 24 horas e um padrão mais plano durante 2 dias de recolecção de urina em comparação com os trabalhadores diurnos. 

Também avaliaram as diferenças nos níveis lipídicos associados a trabalhos por turno. Uma revisão sistemática de 66 artigos mostrou que os trabalhadores por turnos, em particular os turnos noturnos, tinham níveis mais elevados de colesterol total, aumento de triglicerídeos e níveis de colesterol de alta densidade mais baixos, que são fatores de risco conhecidos da DCV.

A inflamação também foi associada com o trabalho por turnos. Um estudo entre os trabalhadores masculinos por turnos avaliou que a proteína C reativa hipersensível (PCRhs), um marcador de inflamação, foi significativamente maior em pessoas que trabalhavam a noite em comparação com as que exerciam a atividade de dia.

Os níveis de pressão arterial e os ritmos diurnos têm um papel importante na saúde cardiovascular, já que os primeiros têm um ritmo circadiano que pode ser interrompido pelo trabalho em turno. Os valores da pressão arterial são elevados durante a vigília, principalmente durante o horário de trabalho em comparação com os períodos de não trabalho, e porque os períodos de trabalho ocorrem em um horário biológico (noturno) em que os níveis de pressão arterial devem ser mais baixos, o trabalho em turnos (especialmente o trabalho noturno) pode afetam o padrão normal da pressão arterial diurna, levando ao aumento do risco de DCV. De fato, a pressão arterial mostrou-se elevada em  indivíduos que trabalham a noite em comparação com os que exercem a atividade de manhã.

Ademais, mudanças nos comportamentos saudáveis, como alimentação e sono, podem explicar em parte o aumento do risco de doenças cardiometabólicas. Trabalhadores noturnos tendem a consumir alimentos menos saudáveis, como gordura saturada e bebidas não alcoólicas, em comparação com os trabalhadores diurnos, e comem à noite, quando o corpo está pronto para dormir.

O trabalho noturno pode contribuir para alterações no horário das refeições, como comer o dia todo e pular refeições, o que pode afetar os hormônios reguladores do apetite e levar à desregulação do ritmo circadiano interno, aumentando o risco de doenças cardiometabólicas. Os resultados de um estudo transversal mostraram que os trabalhar no turno da noite  apresentou maior ingestão calórica (56 kcal/dia a mais) em comparação aos trabalhadores diurnos, possivelmente devido ao horário de trabalho.

A má qualidade do sono é um outro fator comum, o que pode explicar parcialmente o aumento do risco de doenças cardiometabólicas. Um estudo em enfermeiras mostrou uma má qualidade do sono tanto nas que cumpriam turnos rotativos quanto nas que possuíam turnos normais, sendo o trabalho por turnos um fator de risco independente da falta de sono. A má qualidade de sono tem sido associada com maior risco cardiometabólico. 

Estudosmostraram que o trabalho noturno possui um impacto na saúde cardiometabólica. Uma limitação foi que a definição de trabalho por turnos não foi consistente entre os estudos, embora diferentes horários de trabalho possam variar no grau de perturbação circadiana ou de comprometimento da saúde cardiometabólica.

O cronotipo é uma construção desenhada para identificar o momento preferido ou real para as atividades, como dormir.

O cronotipo pode ser avaliado utilizando questionários de autoavaliação padronizados validados. Os mais comuns são o questionário Morningness-Eveningness Questionnaire, que julga o momento preferido dos comportamentos, e o Munich Chronotype Questionnaire, que classifica o momento real do comportamento, como o sono. Também pode-se utilizar as estimações objetivas do horário em que ocorre o sono, como a actigrafia de pulso.

Indivíduos do cronótipo matinal são os que preferem as primeiras horas da manhã e tendem a acordar e ir para a cama cedo, enquanto os tipos noturnos acordam e vão para a cama mais tarde e seu desempenho máximo ocorre no final do dia.

Estudos observacionais relacionaram os cronotipos noturnos com um aumento na prevalência de diversas doenças metabólicas cardiovasculares, incluindo o aumento da prevalência de diabetes, síndrome metabólica e doenças cardiovasculares. Uma metanálise de estudos transversais relatou que eles  eram mais propensos a ter diabetes do em comparação com os cronotipos matutinos.

No Nurses' Health Study 2, de >64.000 mulheres com o tipo matutino, foi encontrada uma ligeira redução na probabilidade de diabetes prevalente em comparação com os cronotipos intermediários, mas o noturno não foi associado ao diabetes prevalente. Entretanto, em uma análise prospectiva de 319 participantes, com período de acompanhamento de aproximadamente 2 anos, o cronótipo não foi associado à incidência de diabetes em modelos totalmente ajustados.

A análise do UK Biobank, com quase 400 mil participantes, mostrou que o cronótipo matinal estava associado a um risco reduzido de ocorrência de DCV e a um menor risco de evento coronário, aos 5 anos de seguimento.

Os fatores de risco ou preditores subclínicos da doença cardiometabólica também foram associados ao cronotipo. Na metanálises de estudos transversais mencionados anteriormente, em comparação com os cronotipos matutinos, os cronotipos vespertinos mostraram níveis significativamente mais elevados de glicemia em estômago vazio, hemoglobina A1c, triglicerídeos e colesterol ligado a lipoproteínas de baixa densidade, porém não houve diferenças no índice de massa corporal (IMC).

Um estudo descobriu que o cronotipos noturno estava associado a níveis mais altos de proteínas circulantes, incluindo o inibidor do ativador do plasminogênio 1. As proteínas demonstraram estar associadas à resistência à insulina.

A associação entre os cronotipos noturnos e o risco de doenças cardiometabólicas pode ser devida a fatores ambientais e comportamentais. Por exemplo, pessoas com cronotipo noturno podem consumir dietas de menor qualidade e maior teor calórico em comparação com cronotipos matinais ou intermediários, e menos atividade física, o que pode levar a problemas cardiovasculares.

Os cronotipos noturnos também são expostos à luz em horários inoportunos, o que pode levar à perturbação circadiana. O cronotipo influencia os horários de dormir e comer, que também estão associados à saúde cardiometabólica. Em um estudo com 872 adultos de meia idade a idosos, as pessoas com cronotipo vespertino tinham horários de sono e alimentação mais tardios em comparação com aqueles com cronotipo anterior. Dois estudos que examinaram a combinação de cronotipagem com trabalho não encontraram associação significativa.

Em geral, os achados observacionais sugeriram que os cronotipos mais noturnos foram associados com resultados adversos para a saúde em comparação com os cronotipos de madrugada/manhã. Porém, são necessários mais estudos prospectivos para identificar os mecanismos subjacentes. Pode ser que os riscos para a saúde associados com o cronotipo vespertino se deve pela falta de coincidência com o cronotipo preferido e as próprias obrigações sociais, que conduzem a comportamentos nocivos ou inapropriadamente cronometrados.

O horário do sono pode conduzir a interrupção circadiana, particularmente se ocorre em um momento em conflito com o relógio biológico. Os padrões de sono podem influenciar na sincronização do relógio central, particularmente através de alterações na exposição da luz que é reduzido enquanto as pessoas estão dormindo. Por outro lado, um horário de sono irregular pode levar a perturbações circadianas devido à exposição irregular a estes sinais de tempo.

O horário e a regularidade do sono estão relacionados com as características descritas anteriormente, como o trabalho por turnos e o cronotipo, e haverá alguma sobreposição entre esses conceitos. No entanto, alguns estudos examinaram especificamente o tempo e a regularidade do sono em relação aos fatores de risco cardiometabólicos.

Uma revisão sistemática relatou que alguns estudos encontraram associações significativas entre o tempo de sono tardio ou maior variabilidade desse tempo e uma maior taxa de diabetes e síndrome metabólica, maior ganho de peso e adiposidade e mais fatores de risco cardiometabólicos. No entanto, nem todos os estudos revisados ​​observaram associações significativas.

Deve-se notar que alguns estudos observaram diferenças de gênero nessas associações, o que enfatiza a importância de conduzir análises estratificadas por gênero. Finalmente, em pacientes com diabetes tipo 1, observou-se que um sono mais regular foi associado a um melhor controle da glicose, demonstrando a importância potencial dos padrões de sono para as populações de pacientes.

No SWAN (Study of Women's Health Across the Nation), um estudo de coorte de mulheres com idade média de 51 anos que examinou associações entre regularidade do sono e saúde cardiometabólica, descobriu-se que o tempo médio de sono não foi significativamente associado ao IMC ou estimativa resistência à insulina. No entanto, a maior variabilidade do horário de sono foi associada a maior IMC e resistência à insulina estimada. Da mesma forma, em uma amostra de mulheres >80 anos, o tempo médio de sono não foi associado aos valores das medidas antropométricas, mas uma maior variabilidade na hora de dormir foi significativamente associada a maior IMC, maior percentual de gordura corporal e menor percentual de massa magra.

Em adultos >55 anos com risco aumentado de DCV, a maior variabilidade do sono foi associada a maior prevalência de diabetes, mas não com valores de medidas antropométricas e controle glicêmico. Uma análise prospectiva do Estudo Multiétnico de Aterosclerose (MESA) mostrou que a variabilidade posterior do tempo de sono estava associada a mais eventos de DCV e síndrome metabólica incidente, durante aproximadamente 5 anos de acompanhamento. Este importante estudo, com uma coorte de adultos de diversas etnias, >70 anos, sugeriu a existência de associações significativas entre a maior variabilidade do horário de sono e a maior prevalência, incidência ou risco de doença cardiometabólica ao longo da vida.

Outra métrica é o Índice de Regularidade do Sono, que avalia a probabilidade percentual de um indivíduo estar dormindo ou acordado nos mesmos 2 momentos com 24 horas de intervalo. Valores mais baixos do Índice de Regularidade do Sono foram associados a resultados cardiometabólicos adversos, comprometimento da função diurna e atraso no tempo circadiano de sono/vigília.

Portanto, estas métricas podem ser métodos úteis para caracterizar a regularidade do sono. Padrões irregulares de sono podem causar perturbações circadianas devido à incapacidade dos relógios biológicos de sincronizar com precisão o ciclo claro/escuro devido a sinais de tempo inconsistentes. Por esta razão, horários regulares de sono devem ser incentivados para promover uma saúde ideal.

A dieta possui um papel importante na prevenção e no controle cardiometabólico.

Embora a quantidade e a qualidade da dieta sejam importantes para a saúde, tem-se dado importância ao horário da refeição. A comida serviu como um sincronizador dos relógios periféricos, portanto, o horário das refeições pode afetar os ritmos circadianos nos órgãos metabólicos.

A crononutrição é o estudo da interação entre o ritmo circadiano e os nutrientes para influenciar a saúde humana. Pesquisas recentes mostraram os benefícios cardiometabólicos para a saúde do horário e duração das refeições. Isso levou ao aumento do interesse em uma intervenção dietética chamada jejum intermitente, algumas vezes por semana (1-3 dias/semana).. A alimentação com restrição de tempo (TRE) é uma forma de jejum intermitente em que os indivíduos comem em horários restritos (janela de alimentação). Nesse intervalo, a ingestão de nutrientes é limitada a um período de 4 a 10 horas por dia, sem intenção explícita de restrição calórica ou ingestão alimentar.

Em alguns estudos, a TRE melhorou significativamente o peso corporal, a circunferência da cintura, a sensibilidade à insulina, a função das células ß e a pressão arterial. No entanto, um ensaio clínico randomizado de TRE não observou perda de peso significativamente maior em comparação ao grupo controle, que comeu 3 refeições estruturadas por dia. Porém, o grupo intervenção só começou a comer ao meio-dia (janela de alimentação: 12h às 20h). Por outro lado, os resultados dos estudos de intervenção demonstraram que a ingestão calórica diminuiu quando a duração das refeições foi reduzida; portanto, esses resultados benéficos do jejum intermitente podem ser o resultado de uma menor ingestão calórica.

Num recente ensaio clínico randomizado, Liu et al. descobriram que as pessoas com obesidade que foram designadas para TRE não tiveram benefícios adicionais na perda de peso corporal ou fatores de risco metabólicos em comparação com aqueles que fizeram restrição calórica diária. Uma importante área de estudo é se a TRE em horários específicos do dia traz benefícios para a saúde cardiometabólica.

A pesquisa mostrou que o jejum intermitente precoce – ou seja, quando a janela de alimentação começa no início do dia – promoveu alguns benefícios para a saúde, enquanto os horários de alimentação tardios foram associados a fatores de risco para doenças metabólicas.

Os resultados de um ensaio controlado randomizado com indivíduos saudáveis ​​mostraram uma redução maior na resistência à insulina estimada (avaliação do modelo homeostático de resistência à insulina) com jejum intermitente precoce (8 horas; entre 06:00 e 15:00 horas) do que com jejum intermitente ao meio-dia (8 horas entre 11:00 e 20:00) ou o grupo controle (alimentação ad libitum por mais de 8 horas/dia).

Os resultados de uma recente revisão sistemática de 19 artigos sugeriram que tanto o jejum cedo (janela alimentar termina antes das 17h) quanto tarde (janela alimentar começa depois das 10h e termina antes das 23h) tiveram efeitos metabólicos semelhantes na saúde.

Comer o café da manhã, a primeira refeição do dia, tem sido frequentemente associado a resultados metabólicos. O seu consumo foi associado a um risco reduzido de condições metabólicas, enquanto os indivíduos que pulam essa refeição tem maior probabilidade de ter um IMC mais alto e maior risco de doenças cardiometabólicas.

Por exemplo, no Estudo Adventista de Saúde 2 (n = 50.660; acompanhamento médio de cerca de 7 anos), os indivíduos que tomaram café da manhã tiveram uma diminuição significativa no IMC em comparação com aqueles que não tomaram café da manhã.

Por outro lado, uma metanálise de estudos observacionais (n = 15 estudos de coorte) mostrou que quem toma café da manhã com frequência (>3 vezes/semana) apresentou um risco reduzido de diabetes tipo 2, obesidade, síndrome metabólica, DCV e hipertensão em comparação com aqueles que faziam a refeição <3 vezes/semana.

Os resultados de um grande estudo transversal, Korea National Health, 2013-2017, e o Nutrition Examination Survey (N = 14.279) mostraram que comer pela manhã estava associado a uma diminuição da prevalência de síndrome metabólica e obesidade abdominal em mulheres. Os resultados de uma metanálise de 9 estudos mostraram uma maior ingestão calórica total em pessoas que tomam café da manhã em comparação com aquelas que não tomam café da manhã.

Os melhores resultados metabólicos associados à ingestão do café da manhã poderiam derivar da ação dos alimentos como sincronizadores dos relógios periféricos. Embora o “momento ideal” para a ingestão de alimentos possa não ser bem compreendido, o consumo regular do café da manhã pode afetar muitos processos fisiológicos, como a homeostase da glicose e a regulação dos lipídios plasmáticos, resultando no alinhamento entre os relógios central e periférico.

O efeito térmico dos alimentos pode explicar por que os horários de alimentação mais tardios podem influenciar alguns fatores de risco para doenças cardiometabólicas. Observou-se menor efeito dos alimentos ingeridos à noite, em comparação aos ingeridos pela manhã. Este pode ser resultado da influência circadiana. Por outro lado, existem fatores endócrinos que podem atingir seu pico no ser humano de acordo com as oscilações da hora do dia. Por exemplo, pela manhã (7h-8h) durante a fase ativa, há um pico de cortisol, que regula a energia do corpo e o prepara para a fase ativa.

A grelina é um hormônio que aumenta o apetite e atinge o pico três vezes ao dia, ou seja, às 8h, 13h e 18h. Além disso, há pico do hormônio leptina à noite (19h), responsável pela diminuição do apetite e quebra de gorduras. Portanto, o consumo de refeições durante a fase ativa, quando há picos hormonais, pode ser benéfico para a saúde.

Novas intervenções dietéticas, como o jejum intermitente, podem ajudar a manter ou melhorar o alinhamento do ritmo circadiano, o que, por sua vez, pode levar à diminuição de muitos riscos metabólicos.

Apesar dos benefícios para a saúde do jejum intermitente e da restrição alimentar, existem algumas limitações. Não há consenso sobre o momento ideal para comer/jejuar para atingir o objetivo de uma saúde ideal. Portanto, vários estudos demonstraram heterogeneidade no horário das refeições. Como o horário influencia a fisiologia humana, quando há um desalinhamento entre os ciclos de alimentação/jejum e o sistema circadiano endógeno, a saúde pode ser afetada. O horário das refeições, incluindo o TRE, é uma estratégia dietética nova e promissora, importante para a saúde cardiometabólica. Mais pesquisas são necessárias para compreender os horários ideais das refeições e os padrões alimentares para a “saúde cardiometabólica e circadiana”.

Os ritmos circadianos são essenciais para regular o estado dos processos fisiológicos do corpo humano

Na última década, a evidência de vários estudos observacionais demonstrou um vínculo entre a perturbação do ritmo circadiano e doenças cardiometabólicas.

Os fatores de estilo de vida e o ambiente podem conduzir para a interrupção circadiana. Mas a investigação futura deve desenhar estratégias para minimizar a exposição a estes fatores ou atenuar seus efeitos quando é inevitável (por exemplo, trabalho por turnos). Como campo emergente, há muitas perguntas sem resposta que esperamos que sejam abordados pelos estudos futuros.

Finalmente, é necessário desenvolver um método efetivo de difusão para ensinar ao público sobre a importância da saúde circadiana para a saúde e bem-estar geral.