Inmunoterapia combinada para el carcinoma hepatocelular

El desarrollo exitoso de la terapia sistémica para el carcinoma hepatocelular (CHC) siguió a dos avances importantes en nuestra comprensión de la enfermedad: a) una apreciación de la importancia de la selección de pacientes en los ensayos clínicos y b) el desarrollo de terapias moleculares con actividad contra el CHC.

En esta revisión, los autores proporcionan la evidencia para la inmunoterapia combinada en el CHC avanzado, incluidos los fundamentos científicos y los datos clínicos. El objetivo es poner en perspectiva los datos disponibles para comprender mejor el panorama de tratamiento que cambia rápidamente e identificar direcciones futuras que deben abordarse.

La progresión del cáncer requiere evadir la vigilancia inmune. Las moléculas de punto de control participan en el ajuste de la respuesta inmune tanto a agentes infecciosos como a células cancerosas. Los puntos de control inhibidores incluyen PD-1, CTLA-4 y gen de activación de linfocitos 3 (LAG-3), entre otros.

Los ICI dirigidos a PD-1 y su ligando principal PD-L1, tienen un efecto antitumoral incuestionable en algunos pacientes con CHC avanzado. Los inhibidores de PD-1 y PD-L1, incluidos nivolumab, pembrolizumab, camrelizumab, tislelizumab, durvalumab y atezolizumab, producen consistentemente respuestas tumorales objetivas en alrededor del 15% de los pacientes en ensayos prospectivos de fase II y III.

Las respuestas se asocian sistemáticamente con una supervivencia prolongada, pero también se observan resultados favorables entre algunos que no responden, incluidos aquellos con enfermedad estable prolongada e incluso pacientes con tumores que inicialmente progresan y luego se estabilizan o responden. Sin embargo, no menos del 30% de los tumores de CHC en esta etapa muestran resistencia intrínseca a los inhibidores de PD-1 o PD-L1 y, en algunos pacientes, el tratamiento puede incluso aumentar la tasa de crecimiento del tumor.

La actividad antitumoral de los inhibidores de PD-1 y PD-L1 utilizados como agentes únicos no fue lo suficientemente amplia ni potente como para mejorar significativamente la supervivencia general (SG) vs sorafenib en pacientes nuevos en ensayos de fase III. Por lo tanto, combinarlos con otros agentes que pudieran proporcionar actividad aditiva o sinérgica era una opción racional.

La angiogénesis es un actor clave en la evasión inmune del cáncer. Los factores proangiogénicos como el VEGF inhiben la adhesividad de las células endoteliales inducida por citoquinas, induciendo un estado de anergia de las células endoteliales que los tumores aprovechan para evadir la infiltración inmune. Por otro lado, estos factores también promueven el agotamiento de las células T mediante la regulación positiva de las moléculas de los puntos de control inmunológico e inhibe directamente la proliferación de células T y la actividad citotóxica.

Al mejorar aún más su actividad inmunosupresora, también inhiben la maduración de las células dendríticas y aumentar la infiltración tumoral por Tregs y células supresoras derivadas de mieloides (MDSC). Se han demostrado efectos similares para otros factores proangiogénicos, como las angiopoyetinas, el factor de crecimiento de hepatocitos y el PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas).

Bevacizumab contrarresta estos efectos inmunosupresores y puede ayudar a aumentar el número y la activación de las células dendríticas y células T citotóxicas, y revertir el agotamiento de las células T inducido por VEGF. Por otro lado, la inhibición de VEGF generalmente resulta en un microambiente tumoral más hipóxico debido a la disminución de la perfusión tumoral y esto a su vez puede activar una serie de mecanismos inmunosupresores.

La hipoxia tumoral atrae a las Treg, regula la maduración y función de las MDSC, atrae a los macrófagos asociados a tumores (TAM) y los diferencia hacia un fenotipo M2 (que

participa en la progresión tumoral suprimiendo la inmunidad antitumoral) y tiene un efecto negativo muy potente sobre la función de células T activadas a través de la acumulación de adenosina. Sin embargo, parece poco probable que se produzca un efecto significativo de este tipo, dada la actividad antitumoral observada de los inhibidores selectivos de VEGF combinados.

> Inmunoterapias con un solo agente

Como ocurre con casi todos los fármacos en el CHC, las inmunoterapias generalmente se estudian primero en otras neoplasias malignas, debido a las preocupaciones sobre la enfermedad hepática subyacente en pacientes con CHC. La incapacidad de los ICI de agente único para mejorar la SG ha llevado al desarrollo de enfoques combinados.

Tremelimumab se estudió por primera vez como agente único en pacientes con cáncer de hígado relacionado con el VHC; mostró una señal temprana de eficacia, pero aún existían preocupaciones con respecto a la seguridad de esta clase en pacientes con enfermedad hepática subyacente.

Se han realizado muchos otros estudios de agente único con otros inhibidores de PD-1/PDL1, incluido pembrolizumab en el entorno de segunda línea, y durvalumab y tislelizumab en el entorno de primera línea, y todos arrojaron una tasa de respuesta objetivo (TRO) similares en el rango del 15-20% y perfiles similares de efectos secundarios bien tolerados. En el ámbito de primera línea, estos agentes han cumplido criterios de valoración de supervivencia de no inferioridad en comparación con sorafenib, y en segunda línea, pembrolizumab ha cumplido su criterio de valoración de SG vs placebo en algunos estudios pero no en otros.

> Mejorando la supervivencia con combinaciones

Los primeros resultados prometedores de los estudios de fase I/II de un solo brazo con ICI se vieron atenuados por las lecturas de la fase III. A pesar de que se confirmaron respuestas duraderas de agente único que fueron significativamente mayores que las informadas con sorafenib, o incluso placebo, los ICI únicos inicialmente no cumplieron sus criterios de valoración en los ensayos de fase III. Para mejorar estos resultados, los esfuerzos por identificar un biomarcador no han arrojado resultados fácilmente traducibles.

Además, la combinación de ICI con otros agentes ha sido una estrategia exitosa para mejorar la SG y restablecer el estándar de atención para pacientes con cáncer de hígado avanzado.

La aprobación del anticuerpo PD-L1 atezolizumab y del anticuerpo VEGF bevacizumab supuso un cambio en la práctica. Por primera vez desde la aprobación de sorafenib en 2007, un régimen de primera línea demostró superioridad para la SG en el CHC. Sobre la base de la observación de que el CHC es un tumor hipervascular, las terapias anti- VEGF/VEGFR se han estudiado ampliamente en el CHC y, hasta hace poco, los únicos fármacos aprobados en este espacio estaban relacionados con esta vía.

La comprensión fundamental de los efectos biológicos de atacar la vía del VEGF ha evolucionado con el tiempo, desde una centrada en "normalizar" la vasculatura del tumor y afectar la oxigenación y nutrición del tumor, hasta efectos sobre el microambiente inmunológico que lo cambia de inmunosupresor a activador inmunológico.

El estudio IMbrave150 fue un estudio global abierto de fase III que evaluó la combinación de atezolizumab y bevacizumab vs sorafenib. Los resultados de este estudio han respaldado la aprobación global de este régimen.

> Inhibidores multiquinasa de ICI y VEGF

La combinación de ICI con inhibidores multiquinasa es otro enfoque basado en VEGF para aumentar la actividad terapéutica. La diferencia entre los TKI y los mAb es que los TKI no solo afectan al VEGFR sino también a otras quinasas que pueden desempeñar un papel en la modulación de la actividad de los ICI.

> ICI combinadas

Apuntar conjuntamente a la fase de preparación inmune con inhibición de CTLA-4 en combinación con la fase efectora inmune con inhibición de PD-1/PD-L1 se ha convertido en un enfoque atractivo en la medicina del cáncer. La primera combinación que se probó, basándose en este enfoque, en el CHC fue la de ipilimumab y nivolumab en segunda línea después de sorafenib previo.

La rápida transformación del arsenal terapéutico para los pacientes ha dejado importantes lagunas de conocimiento y, por tanto, áreas para futuras investigaciones. Por un lado, ahora que la terapia basada en ICI ha pasado al entorno de primera línea, no está definido el manejo óptimo en la progresión. Para los pacientes que no se benefician de una combinación de ICI, ¿hay alguna función para otra? Además, con varias combinaciones de primera línea disponibles, sería valioso desarrollar más biomarcadores que ayudarían a identificar a los pacientes con más probabilidades de beneficiarse de una combinación sobre la otra.

Se pueden obtener más conocimientos implementando la radiómica y la radiogenómica, una nueva área de investigación que busca correlacionar las características de las imágenes con los perfiles genéticos. Con suerte, los análisis de tumores y biomarcadores circulantes incluidos en los estudios de inmunoterapia en curso, junto con métricas no invasivas basadas en imágenes, proporcionarán la base para la medicina de precisión en el CHC.

Los datos preclínicos y clínicos recientes sugieren que el CHC no viral, y en particular el CHC relacionado con NASH (esteatohepatitis no alcohólica)/NAFLD (enfermedad del hígado graso no alcohólico), podrían responder menos a la inmunoterapia. Sin embargo, esta observación no ha sido confirmada por otros ensayos y se debe alentar la redefinición de los factores de estratificación más allá de la etiología viral/no viral para considerar NASH/NAFLD como un factor independiente.

Otro desafío importante tiene que ver con los pacientes con cirrosis Child-Pugh B. Se debe fomentar una mayor evaluación de la inmunoterapia en esta población, ya que nivolumab, probado en este entorno, mostró una seguridad y eficacia tranquilizadoras. Recientemente, un esfuerzo de colaboración en el mundo real mostró evidencia preliminar de la seguridad y eficacia de atezolizumab más bevacizumab en pacientes con cirrosis Child-Pugh B, con una tolerabilidad similar a la de aquellos con cirrosis Child-Pugh A.

Otra dirección futura está representada por la combinación de ICI y tratamientos locorregionales en etapas tempranas del CHC y los ensayos en curso pueden abordar necesidades no cubiertas, como aumentar el porcentaje de pacientes elegibles para terapias curativas, incluido el trasplante de hígado en el marco de una etapa de migración extrema, y reducir las tasas de recaída.

Finalmente, otros puntos de control inmunológico pueden regular la función de las células T y desempeñar papeles importantes en el escape inmunológico del tumor. Ensayos de ICI dirigidos a LAG-3, TIM-3 (inmunoglobulina de células T y dominio de mucina 3) o TIGIT (inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM) en combinación con inhibidores de PD-1/PD-L1 o CTLA-4.

El pronóstico de los pacientes con CHC avanzado ha cambiado significativamente con el desarrollo de regímenes combinados que se basan en datos de inmunoterapia con un solo agente. Si bien estamos se están observando mejoras significativas en la supervivencia, con más pacientes logrando respuestas duraderas y perfiles de efectos secundarios favorables, todavía existen necesidades no satisfechas para nuestros pacientes.

La investigación activa está tratando de comprender mejor los mecanismos de resistencia intrínseca y adquirida a estos regímenes que luego dirigirán la próxima generación de estudios. Ya existen numerosos estudios en fase inicial que evalúan nuevos regímenes "tripletes" en primera línea, así como nuevos objetivos moleculares en segunda línea, en un esfuerzo por revertir la resistencia a ICI. Se esperan los resultados de los estudios de fase III en curso que incorporan combinaciones de base inmunitaria en líneas de terapia anteriores y, si son positivos, cambiarán la práctica.

En resumen, la incorporación de combinaciones de inmunoterapia al panorama del CHC está cambiando la historia natural de la enfermedad y será la columna vertebral del futuro desarrollo de fármacos.

Traducción, resumen y comentario objetivo: Dr. Esteban Crosio