Imunoterapia em células T para bloquear absorção de subprodutos do câncer

À medida que as células cancerígenas crescem, elas bombeiam subprodutos metabólicos, como ácido láctico, para o microambiente do tumor. Células T exaustas — que perderam seu vigor de combate ao câncer — consomem esse ácido láctico, o que suga ainda mais sua energia, de acordo com uma nova pesquisa da University of Pittsburgh e do UPMC Hillman Cancer Center.

Quando os pesquisadores bloquearam a proteína que importa ácido láctico para dentro das células, as células T exaustas ganharam uma nova chance de vida, o que levou a um melhor controle do tumor em modelos de câncer em camundongos. As descobertas foram publicadas na Nature Immunology.

"Bloquear o acesso a metabólitos inibitórios é uma abordagem completamente nova sobre como podemos revigorar o sistema imunológico", disse o autor sênior Greg Delgoffe, professor Ph.D. de imunologia na Pitt e diretor do Tumor Microenvironment Center da UPMC Hillman.

"Muitas vezes pensamos que células T esgotadas são inúteis, mas este estudo mostra que podemos realmente extrair energia dessas células bloqueando os efeitos negativos do microambiente tumoral."

Quando continuamente expostas a tumores, as células T progressivamente se tornam menos eficazes devido à expressão de receptores coinibitórios que agem como freios. As células T progenitoras exaustas, que ainda retêm alguma função de matar o câncer, podem se deteriorar ainda mais para um estado terminalmente exausto. A maioria das imunoterapias, incluindo os medicamentos inibidores de ponto de verificação anti-PD1 e anti-CTLA4, tentam liberar esses freios bloqueando os receptores coinibitórios.

"Os inibidores de checkpoint, que são as principais armas em nosso arsenal de imunoterapia, têm sido incrivelmente bem-sucedidos para alguns pacientes com certos tipos de câncer, mas também houve muitas falhas, e eles não foram os divisores de águas que esperávamos em muitos tipos de câncer", disse Delgoffe. "Há apenas um limite para o que você pode fazer tirando o pé do freio."

Na busca por novas maneiras de estimular células T cansadas, Delgoffe e o primeiro autor Ronal Peralta, Ph.D., pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Delgoffe, começaram observando uma família de proteínas chamadas transportadoras de soluto, que transportam nutrientes para dentro das células.

"Células T exaustas foram estudadas extensivamente em termos do que elas não podem mais fazer", disse Peralta. "Mas o que as células T exaustas fazem? O que elas comem? A quais nutrientes elas têm acesso? Essas questões foram o ponto de partida do nosso estudo."

Peralta descobriu que um transportador de soluto chamado MCT11, que importa ácido láctico, aumentou drasticamente em células T terminalmente exauridas em comparação com suas versões progenitoras, sugerindo que o ácido láctico contribui para a perda de função.

Quando ele deletou o gene que codifica o MCT11 em camundongos ou bloqueou a proteína com um anticorpo monoclonal, as células T ingeriram menos ácido láctico e mostraram melhor funcionalidade e controle do tumor em modelos murinos de melanoma, carcinoma colorretal e câncer de cabeça e pescoço.

Se os receptores coinibitórios que levam à exaustão das células T são os freios de um carro, o ácido láctico é como gasolina de baixa qualidade contaminada com sujeira e partículas que atrapalham o desempenho do veículo. Ao bloquear o acesso ao posto de gasolina que vende esse combustível abaixo da média, o carro acessa uma gasolina melhor que melhora seu desempenho — assim como bloquear o MCT11 impede que as células T acessem o ácido láctico que impede sua função.

"Quando nos livramos do MCT11, não há diferença na expressão de receptores coinibitórios nas células T", explicou Delgoffe. "Eles ainda estão tecnicamente exaustos, mas se comportam como células T funcionais porque cortamos a torneira desse metabólito ruim, o ácido láctico."

Os pesquisadores descobriram que o anticorpo MCT11 promoveu a eliminação de tumores em camundongos quando administrado sozinho, mas foi ainda mais eficaz quando combinado com anti-PD1.

Por meio de sua nova empresa spinout, Delgoffe e Peralta agora estão trabalhando para otimizar o anticorpo MCT para eficácia em células T humanas, com o objetivo de testá-lo em futuros ensaios clínicos.

De acordo com Peralta, o MCT11 é um alvo terapêutico atraente porque é quase exclusivamente expresso em células T exauridas, que estão concentradas em tumores. Isso significa que os medicamentos que têm como alvo o MCT11 podem ter menos efeitos colaterais do que as imunoterapias tradicionais, como o anti-PD-1, que atua nas células T por todo o corpo.

"Esta pesquisa é realmente empolgante porque é uma prova de conceito de que mirar como as células T interagem com metabólitos em seu ambiente pode promover melhores resultados no câncer", disse Peralta. "Ela abre a porta para explorar como podemos ir atrás de outros alvos em células imunes para tratar câncer e muitas outras doenças."