Via de comunicação neuroimune revela interações que podem causar dor associada à endometriose

Imagem principal: Lesão de endometriose de camundongo corada para nervos (vermelho) e um peptídeo liberado pelos nervos (CGRP, verde) que ajuda as lesões de endometriose a crescer. Imagem adaptada de Jackson, J. (2024) em Medical Xpress.*

A endometriose é uma doença inflamatória debilitante que afeta até 15% das mulheres e é caracterizada pelo crescimento de tecido semelhante ao endométrio fora do útero. Os tratamentos atualmente podem atingir apenas os sintomas, com analgésicos de venda livre e controle hormonal de natalidade ou, em alguns casos, cirurgia.

A endometriose ocorre quando tecidos celulares normalmente encontrados dentro do revestimento do útero criam raízes em áreas fora do útero. Este tecido é sensível aos hormônios e pode ficar inflamado, especialmente durante os ciclos menstruais, e pode causar cólicas severas, dor e outros sintomas, dependendo da área afetada.

Por causa da localização anormal, os tecidos semelhantes ao endométrio não desocupam durante a menstruação como células similares dentro do revestimento. Em vez disso, eles podem formar tecidos cicatriciais, cistos, lesões, nódulos e tecidos conjuntivos que podem se ligar a outros órgãos.

Em um estudo, "A comunicação do nociceptor com o macrófago por meio da sinalização CGRP/RAMP1 impulsiona a dor associada à endometriose e o crescimento de lesões em camundongos", publicado na Science Translational Medicine, as equipes de pesquisa se concentraram no peptídeo relacionado ao gene (CGRP) e seu peptídeo receptor RAMP1 revelaram a via de comunicação do nociceptor com o macrófago.

Usando amostras de oito pacientes com endometriose e um modelo murino da doença, os pesquisadores descobriram que as lesões de endometriose tanto em humanos quanto em camundongos contêm CGRP e seu correceptor RAMP1.

Em camundongos, a equipe reduziu a atividade dos nociceptores (células nervosas responsáveis ​​por sentir dor) empregando técnicas genéticas e tratamentos químicos. Eles criaram camundongos para não terem células nociceptoras específicas e usaram compostos como resiniferatoxina para desativar esses nervos quimicamente. Isso levou à diminuição dos comportamentos de dor e tamanhos menores de lesões, sugerindo que os nociceptores ativos contribuem para a progressão da doença.

Para entender como as lesões afetam as células nervosas, eles expuseram células nervosas de camundongos a substâncias extraídas das lesões. As células nervosas foram ativadas, indicando que as lesões podem estimular diretamente os nervos. Isso foi demonstrado medindo os níveis de cálcio nas células nervosas, um sinal de ativação.

Investigações posteriores revelaram que o CGRP liberado por esses nervos ativados alterou os macrófagos em um fenótipo pró-endometriose. Esses macrófagos estimulados por CGRP exibiram eferocitose prejudicada (processo imunológico de limpeza de células mortas) e promoveram o crescimento aumentado de células endometriais de uma maneira dependente de RAMP1. Isso sugere que a sinalização de CGRP por meio de RAMP1 em macrófagos desempenha um papel crucial no crescimento da lesão e na dor associada à endometriose.

O tratamento com medicamentos aprovados pela FDA que bloqueiam a via de sinalização CGRP-RAMP1, incluindo medicamentos normalmente usados ​​para enxaquecas, reduziu a dor e o tamanho das lesões em camundongos, sugerindo uma possível nova aplicação para esses medicamentos.

Ao descobrir essa via de comunicação nociceptor-macrófago, o estudo sugere que direcionar a sinalização CGRP/RAMP1 pode oferecer novos caminhos para intervenção clínica. Mais pesquisas são necessárias para explorar a aplicabilidade dessas descobertas a pacientes humanos e avaliar a eficácia de longo prazo das terapias direcionadas a CGRP/RAMP1.