Hipertrigliceridemia pediátrica: o que muda com o novo consenso da American Heart Association

A hipertrigliceridemia pediátrica é uma condição frequente, atingindo entre 10% e 20% das crianças e adolescentes nos Estados Unidos, com uma prevalência que pode variar de 24% a 60% em jovens com índice de massa corporal (IMC) elevado. Esta condição tem ganhado destaque clínico devido ao aumento das taxas de obesidade, resistência à insulina (RI) e síndrome metabólica. A relevância do seu diagnóstico e manejo precoce reside na necessidade de mitigar riscos graves: em casos severos, a condição pode levar à pancreatite aguda com risco de morte e às doenças cardiovasculares ateroscleróticas (DCVA), como infarto do miocárdio e acidente vascular encefálico, na idade adulta. O manejo eficaz requer uma abordagem multidisciplinar focada em intervenções dietéticas, aumento da atividade física e, em situações específicas, o uso de farmacoterapia.

A classificação da hipertrigliceridemia pediátrica foi atualizada para abordar de forma integrada o risco de DCVAs e de pancreatite. As novas diretrizes estabeleceram que níveis de triglicerídeos até 130 mg/dL são considerados aceitáveis, classificando as elevações em leve (131–400 mg/dL), moderada (401–885 mg/dL), grave (886–2000 mg/dL) e muito grave (>2000 mg/dL).

Essa distinção é fundamental por razões fisiopatológicas: em níveis abaixo de 885 mg/dL, o aumento é impulsionado principalmente pela síntese endógena de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL), que são proaterogênicas e aumentam o risco de DCVA. Contudo, quando excedem esse valor, a capacidade da lipoproteína lipase (LPL) de metabolizar quilomícrons torna-se saturada, resultando no acúmulo dessas partículas e elevando o risco de pancreatite aguda devido à sua lipotoxicidade na microvasculatura pancreática. Portanto, o objetivo primário da terapia para níveis moderados é a prevenção cardiovascular, enquanto para os graves e muito graves o foco principal desloca-se para a prevenção imediata da pancreatite.

O metabolismo dos triglicerídeos é um processo dinâmico que envolve o transporte de lipoproteínas ricas em triglicerídeos (TRLs), especificamente os quilomícrons e seus remanescentes, as VLDL e suas partículas remanescentes, como a lipoproteína de densidade intermediária (IDL). Esse sistema é dividido em duas rotas principais: a via exógena e a via endógena.

Na via exógena, as gorduras da dieta são processadas por lipases intestinais e absorvidas pelos enterócitos, onde são reesterificadas em triglicérides e incorporadas a apolipoproteínas, como a apo B48, para formar quilomícrons nascentes. Essas partículas migram pelo sistema linfático e entram na circulação sistêmica através do ducto torácico, onde sofrem a ação da LPL ligada ao endotélio. A LPL hidrolisa os triglicerídeos, liberando ácidos graxos livres para captação tecidual (energia ou armazenamento), enquanto os remanescentes de quilomícrons são captados pelo fígado por endocitose mediada por receptores, principalmente via apo E.

Na via endógena, o fígado empacota triglicerídeos e colesterol com a apo B100 para secretar partículas de VLDL na circulação. Assim como ocorre na via exógena, a VLDL sofre lipólise pela LPL, resultando na formação de IDL. Uma parte dessa IDL é depurada pelo fígado, enquanto a outra sofre nova hidrólise, mediada pela lipase hepática, para formar a lipoproteína de densidade baixa (LDL), que transporta predominantemente colesterol. A eficiência desse processo depende de um equilíbrio fino entre ativadores da LPL (como apo CII, apo AV, LMF1 e GPIHBP1) e seus inibidores naturais (como apo CIII, ANGPTL3 e ANGPTL4).

Do ponto de vista clínico e fisiopatológico, é crucial destacar que as VLDL, IDL, LDL e os remanescentes de quilomícrons são partículas proaterogênicas, capazes de penetrar a parede arterial e contribuir para a formação da placa aterosclerótica. Enquanto isso, os quilomícrons, embora não sejam considerados diretamente aterogênicos devido ao seu grande tamanho, apresentam riscos graves quando em excesso. O acúmulo dessas partículas na microvasculatura pancreática gera lipotoxicidade local, o que explica por que níveis muito elevados de triglicerídeos aumentam drasticamente o risco de pancreatite aguda, independentemente do risco cardiovascular imediato. Além disso, a resistência à insulina pode prejudicar a atividade da LPL e aumentar a síntese hepática de VLDL, exacerbando o quadro de hipertrigliceridemia.

A hipertrigliceridemia pediátrica resulta do aumento da produção hepática, do prejuízo na depuração das TRLs ou de uma combinação de ambos os fatores. Em casos de elevação leve, os principais contribuintes são o sedentarismo e a RI, muitas vezes alimentada por dietas ricas em carboidratos refinados e açúcares. A resistência à insulina atua de forma central nesse processo, estimulando a lipogênese de novo e aumentando a lipólise nos adipócitos, resultando na elevação do fluxo de ácidos graxos livres para o fígado e fornecendo substrato para a superprodução hepática de VLDL. Além disso, a RI prejudica diretamente a atividade da LPL, reduzindo a eficiência na remoção das TRLs da circulação.

O acúmulo dessas partículas promove um remodelamento lipoproteico mediado pela proteína de transferência de ésteres de colesterol (CETP), que facilita a troca de triglicerídeos das TRLs por ésteres de colesterol nas partículas de LDL. Essas partículas de LDL enriquecidas com triglicerídeos são, então, hidrolisadas pela lipase hepática, resultando na formação de partículas de LDL pequenas e densas. Estas partículas possuem um potencial aterogênico significativamente maior, pois penetram com mais facilidade na parede arterial e são mais susceptíveis à oxidação.

Quando a hipertrigliceridemia atinge níveis moderados, ocorre uma competição entre as VLDL grandes e os quilomícrons pela depuração via LPL. Enquanto isso, os níveis graves costumam refletir uma disfunção mais profunda ou a ausência genética da atividade desta enzima. No contexto clínico, é essencial considerar que todas as partículas que contêm apolipoproteína B100 (VLDL, IDL, LDL e Lp(a)) são aterogênicas. Por essa razão, em pacientes com hipertrigliceridemia, o cálculo do colesterol não-HDL e do colesterol remanescente (referente ao colesterol presente em VLDL e IDL) tem se mostrado um preditor mais eficaz do risco de doença cardiovascular aterosclerótica do que a medição isolada do LDL-colesterol.

A genética da hipertrigliceridemia pediátrica apresenta uma arquitetura complexa, variando desde formas poligênicas comuns até distúrbios monogênicos raros e graves. A doença leve a moderada é a forma mais frequente, caracterizada principalmente pelo aumento de VLDL, e resulta de um risco poligênico elevado, da presença de variantes raras em heterozigose ou de uma combinação de ambos. Clinicamente, esses pacientes apresentam triglicerídeos em jejum entre 200 e 500 mg/dL, frequentemente associados a níveis baixos de HDL-colesterol e histórico familiar de doença cardiovascular aterosclerótica, esteatose hepática ou resistência à insulina. Embora muitos sejam assintomáticos, o manejo de fatores de estilo de vida é crucial, pois estressores metabólicos como doenças agudas ou medicamentos (corticosteroides e estrogênios) podem desencadear crises de hipertrigliceridemia grave.

Já a síndrome de quilomicronemia multifatorial (SQM) e a hiperlipidemia combinada possuem uma patogênese predominantemente poligênica, onde múltiplos polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) exercem um efeito cumulativo na elevação dos triglicerídeos. Na primeira, a relação entre genótipo e fenótipo é probabilística, o que significa que fatores secundários, como dieta, obesidade, diabetes e hipotireoidismo, desempenham um papel determinante na manifestação clínica da doença. Por outro lado, a disbetalipoproteinemia é marcada pelo acúmulo de IDL e remanescentes de quilomícrons, ocorrendo majoritariamente em indivíduos homozigotos para a isoforma apo E2, embora a manifestação clínica também dependa de condições como obesidade e diabetes.

No espectro mais grave, a síndrome de quilomicronemia familiar (SQF) resulta de variantes patogênicas bialélicas em genes fundamentais para a lipólise, sendo que mutações no gene da LPL respondem por 60% a 80% dos casos, seguidas por variantes nos genes GPIHBP1, APOA5, APOC2 ou LMF1. A ausência da atividade lipolítica leva ao acúmulo massivo de quilomícrons, elevando o risco de pancreatite aguda. Além destas, existem formas específicas como a hipertrigliceridemia infantil transitória por deficiência de GPD1 (que costuma normalizar até os 10 anos), a deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL-D) e as lipodistrofias hereditárias, que causam resistência à insulina extrema e hipertrigliceridemia severa devido a mutações em genes como LMNA, PPARG, AGPAT2 ou BSCL2.

A obesidade associada à RI é a causa principal de hipertrigliceridemia em crianças e adolescentes, e a gravidade da elevação dos triglicerídeos correlaciona-se diretamente com o grau de adiposidade. Dietas ricas em alimentos ultraprocessados, com alto índice glicêmico e consumo excessivo de bebidas açucaradas, exacerbam a produção hepática de VLDL e prejudicam a lipólise periférica. Além disso, o sedentarismo atua de forma sinérgica com a obesidade para agravar o perfil lipídico.

No âmbito das condições endócrinas e metabólicas, destacam-se o diabetes (tipos 1 ou 2) inadequadamente controlado, a síndrome metabólica e a síndrome dos ovários policísticos. A doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD) também desempenha um papel central, caracterizando-se pelo aumento da lipogênese de novo e secreção aumentada de VLDL. Condições inflamatórias crônicas podem elevar os triglicérides por meio da supressão da lipólise mediada por citocinas. Outro fator fisiológico relevante é a gestação, especialmente no terceiro trimestre, onde o aumento do lactogênio placentário humano induz RI e eleva a síntese hepática de VLDL para suporte fetal.

As patologias renais representam outra causa secundária importante. Na síndrome nefrótica, a hipertrigliceridemia ocorre devido à redução da expressão da lipase hepática, prejuízo na depuração de quilomícrons e alteração na ligação endotelial da LPL. Pacientes com doença renal crônica apresentam risco aumentado de hipertrigliceridemia e, consequentemente, maior risco de DCVA. O manejo farmacológico nestes casos é complexo, pois muitos medicamentos hipolipemiantes dependem da depuração renal e não são dialisáveis, elevando o risco de toxicidades como a rabdomiólise.

Por fim, a exposição a diversos fármacos é uma causa comum de elevação dos triglicerídeos. Entre os agentes mais associados estão os retinoides (como a isotretinoína), corticosteroides, estrogênios orais, antipsicóticos (especialmente de segunda geração), imunossupressores (como sirolimus e tacrolimus), betabloqueadores e diuréticos tiazídicos. O uso de álcool, embora menos frequente em crianças menores, deve ser considerado em adolescentes. Na maioria dessas condições, o fenótipo resultante é de hipertrigliceridemia leve a moderada, mas situações de estresse metabólico agudo podem evoluir para quadros graves, exigindo monitoramento rigoroso.

As diretrizes preconizaram o rastreamento lipídico universal para todos os jovens em duas faixas etárias específicas: entre 9 e 11 anos e entre 17 e 21 anos. Essa abordagem é fundamentada pelo fato de que entre 26% e 55% dos jovens com alterações lipídicas não apresentam sobrepeso ou obesidade, o que significa que uma triagem seletiva baseada apenas no IMC falharia em identificar uma parcela significativa da população em risco. Adicionalmente, o rastreamento seletivo é indicado para jovens com fatores de risco específicos para DCVA, obesidade, diabetes, hipertensão e doenças renais.

Para a implementação clínica, o uso de um painel lipídico sem jejum é frequentemente adotado pela conveniência, sendo útil para a triagem universal. No entanto, se os resultados iniciais mostrarem um colesterol não-HDL ≥145 mg/dL ou um nível de HDL-C <40 mg/dL, os médicos devem considerar a realização de um perfil lipídico em jejum confirmatório, respeitando um período de 8 a 12 horas de privação calórica. É importante ressaltar que as decisões de tratamento são geralmente baseadas nos níveis de triglicerídeos obtidos em jejum, embora em adultos a hipertrigliceridemia pós-prandial seja reconhecida como um preditor robusto de eventos cardiovasculares.

Uma vez estabelecido o diagnóstico de hipertrigliceridemia, o profissional de saúde deve realizar uma investigação sistemática para identificar causas secundárias e outros fatores de risco para DCVA. A maioria dessas condições pode ser identificada ou excluída através de uma anamnese detalhada e de um exame físico focado no IMC e na pressão arterial. Além disso, a avaliação diagnóstica deve incluir a pesquisa de comorbidades como resistência à insulina, diabetes e MASLD, garantindo uma abordagem terapêutica integral antes mesmo da definição de um possível componente genético.

O pilar fundamental para o manejo da hipertrigliceridemia em jovens é a modificação do estilo de vida, que compreende mudanças dietéticas direcionadas, aumento da atividade física e o manejo do sobrepeso ou obesidade pediátrica.

Para a hipertrigliceridemia leve a moderada, o foco terapêutico primário é a redução do risco de DCVA ao longo da vida. As intervenções iniciais devem focar na redução do consumo de açúcares e carboidratos refinados, incentivando o consumo de frutas, vegetais, proteínas magras e grãos integrais. Esses pacientes podem adotar a dieta CHILD 2-TG, que limita a gordura total a 25%–30% das calorias diárias e incentiva o consumo de peixes ricos em ômega-3 duas vezes por semana. À medida que os níveis de triglicerídeos sobem para a faixa moderada, a restrição de gordura dietética pode ser apertada para 20%–25%, devido ao prejuízo associado na lipólise. Além da dieta, recomenda-se 60 minutos diários de atividade física de moderada a vigorosa, o que auxilia no aumento da sensibilidade à insulina e redução dos triglicerídeos.

No cenário da hipertrigliceridemia grave e muito grave, o objetivo imediato do tratamento desloca-se para a prevenção da pancreatite aguda. A intervenção dietética é o tratamento principal, exigindo uma restrição severa de gordura para 10%–15% das calorias diárias (cerca de 15–20g por dia) em níveis graves, podendo chegar a uma dieta "sem gordura" em casos muito graves. Nessas situações, o óleo de triglicerídeos de cadeia média (MCT) pode ser utilizado para fornecer calorias, pois sua absorção ocorre diretamente pela circulação portal, evitando a formação de quilomícrons. É imperativo que esses pacientes evitem álcool e carboidratos simples adicionados.

Quanto à farmacoterapia, atualmente não existem tratamentos aprovados pelo FDA especificamente para hipertrigliceridemia em jovens, tornando o uso de medicamentos muitas vezes off-label. As estatinas podem ser consideradas para crianças com pelo menos 8 anos de idade se o colesterol não-HDL permanecer ≥145 mg/dL após mudanças no estilo de vida, embora seu efeito na redução isolada de triglicerídeos seja modesto (10% a 20%). O fenofibrato é geralmente preferido em relação ao genfibrozila devido ao menor risco de interações e miopatia. O papel dos suplementos de ômega-3 ainda é incerto na pediatria, com ensaios clínicos apresentando resultados mistos. Em casos agudos de pacientes hospitalizados com hipertrigliceridemia muito grave, o jejum enteral e a administração de insulina (especialmente se houver hiperglicemia) podem reduzir os níveis de triglicerídeos em até 80% em 24 horas. Novas terapias, como os agonistas do receptor de GLP-1 (ex: semaglutida) e inibidores de APOC3 (ex: olezarsen), têm demonstrado resultados promissores para redução de triglicerídeos e eventos de pancreatite, embora ainda aguardem mais evidências específicas para a população pediátrica.

A hipertrigliceridemia é uma condição frequentemente identificada na infância e está diretamente associada ao desenvolvimento precoce de DCVA e ao risco de pancreatite aguda. O diagnóstico e a estratégia terapêutica em jovens dependem fundamentalmente da identificação da lipoproteína predominante na circulação. Para pacientes com elevações leves e moderadas, a detecção precoce e a implementação de mudanças no estilo de vida visando a redução dos triglicerídeos são as intervenções fundamentais, sendo que a farmacoterapia é raramente indicada nesses casos.

Por outro lado, jovens com níveis de triglicerídeos grave ou muito gravemente elevados devem ser prontamente avaliados por um especialista, pois esse subgrupo pode se beneficiar de restrições dietéticas rigorosas, intervenções farmacológicas específicas ou uma combinação de ambas as abordagens. Os autores ressaltaram, contudo, que ainda há lacunas importantes no conhecimento: são necessários estudos adicionais para determinar quais medidas de estilo de vida são mais eficazes na redução lipídica, além de ensaios clínicos randomizados e controlados, com poder estatístico adequado, para avaliar com precisão a segurança e a eficácia das terapias farmacológicas hipolipemiantes nessa população.