Hiperémesis gravídica: actualización basada en la evidencia

Las náuseas y vómitos del embarazo (NVE) son comunes y afectan al 70-80% de la población embarazada. La hiperémesis gravídica (HG) describe una forma grave de NVE que afecta al 0,3-3,6% de las mujeres embarazadas.

En 2021, se desarrolló la definición de Windsor (una definición de consenso internacional) para este cuadro, que consiste en: inicio de los síntomas antes de las 16 semanas de gestación; náuseas y vómitos, uno de los cuales debe ser grave; incapacidad para comer o beber con normalidad (o ambos); y una gran restricción de las actividades diarias. Los signos de deshidratación se consideraron contribuyentes a la definición.

La HG representa la principal causa de ingreso hospitalario durante el primer trimestre del embarazo y la segunda causa principal (después del parto prematuro) de ingresos hospitalarios prenatales en general. En esta revisión, se resume la literatura con el objetivo de informar las mejores prácticas.

Los antecedentes personales y familiares de hiperémesis gravídica son factores de riesgo importantes. Una revisión sistemática informó que las tasas de recurrencia de la HG en embarazos posteriores variaron entre 15% y 81%. En un amplio estudio realizado en California, se examinó el riesgo de recurrencia de la HG en el segundo y tercer embarazo sucesivo.

El riesgo de HG en el segundo embarazo fue 8,2 veces mayor en las mujeres con antecedentes de la afección en comparación con las que no los tenían, y 10,8 veces mayor en aquellas con antecedentes de enfermedad grave (alteración metabólica que requirió tratamiento hospitalario). Las tasas de recurrencia fueron más altas (34,4%) en las mujeres con ascendencia afroamericana. El riesgo de recurrencia no se vio afectado por el intervalo entre embarazos. Tener dos embarazos consecutivos con HG se asoció con un riesgo 30 veces mayor de un tercer embarazo con esta afección.

En una cohorte poblacional del Reino Unido que incluyó 8,3 millones de embarazos, los factores de riesgo de HG incluyeron edad materna más joven, clase socioeconómica más baja, origen asiático o negro, gestar un feto femenino, embarazo múltiple y antecedentes de diabetes tipo 1. Otros factores de riesgo incluyen antecedentes personales de mareo por movimiento o navegación y embarazo posterior a técnicas de reproducción asistida.

La hiperémesis gravídica tiene una etiología multifactorial que incluye factores genéticos, endocrinos y gastrointestinales, pero no psicológicos.

Estudios de asociación de todo el genoma en mujeres con hiperémesis gravídica o náuseas y vómitos (o ambos) identificaron dos loci que se asociaron significativamente con formas graves de la afección (GDF15 e IGFBP7) y también mostraron asociaciones significativas con genes para los receptores de GDF15 y GFRAL, y el gen del receptor de progesterona, PGR. Un estudio de secuenciación de exones de 926 mujeres con hiperémesis gravídica y 660 controles también identificó una variante codificante (C211G) dentro de GDF15 en diez casos que se predijo que sería patógena.

Existe una relación temporal entre las concentraciones de gonadotropina coriónica humana (HCG) al inicio del embarazo y el momento de aparición de los síntomas de náuseas y vómitos o HG. Esta relación ha llevado a la hipótesis de que la HCG desempeña un papel central en la etiología de las NVE y la HG; sin embargo, la evidencia que respalda esta asociación no ha sido definitiva.

De igual manera, muchos estudios se han centrado en las hormonas tiroideas, y algunos han investigado las concentraciones de leptina, estradiol y progesterona. Los resultados no fueron consistentes, lo que sugiere que estos factores endocrinos no desempeñan un papel importante en la etiología de la HG.

La asociación genética entre la afección y el gen del receptor de progesterona sugiere un vínculo entre la HG y la señalización de la progesterona. Se ha observado que las mujeres que toman progesterona suplementaria en embarazos concebidos mediante técnicas de reproducción asistida a menudo experimentan HG grave que mejora al suspender la progesterona.

El papel de Helicobacter pylori, también figura como uno de los mecanismos propuestos para las NVE y la HG. La presencia de H. pylori es más probable en mujeres de raza negra que en mujeres blancas, lo que podría explicar la mayor tasa de H. pylori en mujeres con hiperémesis gravídica, pero es poco probable que tenga un rol directo en la causa de la afección.

Las mujeres con diabetes tipo 1 tienen un mayor riesgo de HG, lo que probablemente se relaciona con la gastroparesia (una afección crónica de la diabetes mellitus).

Los síntomas de náuseas y vómitos suelen comenzar entre la cuarta y la séptima semana de gestación, alcanzan su punto máximo alrededor de la novena semana y, en el 90% de las mujeres, se resuelven para la semana 20. Los síntomas pueden presentarse a lo largo del día y no se limitan a la mañana.

El ptialismo (exceso de saliva) es el segundo síntoma más reportado de HG después de las náuseas y los vómitos, y afecta a tres cuartas partes de las mujeres con esta condición. El síntoma es angustiante, ya que las mujeres reportan volúmenes de saliva excesivos de 2 litros al día, pero no se ha asociado con riesgos específicos para la madre o el feto.

La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) se reporta en el 64% de las mujeres con HG.

Las complicaciones de la ERGE pueden incluir esofagitis erosiva, sangrado y estenosis, pero son poco frecuentes.

La evaluación clínica debe incluir una historia clínica detallada, la evaluación de los síntomas y la consideración de otros posibles diagnósticos diferenciales.

La HG es un diagnóstico de exclusión. La exploración debe incluir una evaluación de la hidratación y la nutrición para descartar otras causas de náuseas y vómitos. También se deben realizar pruebas complementarias para descartar diagnósticos alternativos.

La gravedad de los síntomas puede cuantificarse mediante la cuantificación única del vómito del embarazo (PUQE) o la puntuación de predicción del nivel de hiperémesis (HELP). La puntuación PUQE evalúa el perfil de los síntomas a lo largo de 24 horas y es una herramienta valiosa para ver la gravedad, la respuesta al tratamiento y la ingesta nutricional.

La puntuación HELP es una herramienta validada de 12 preguntas para la detección y la puntuación de los niveles de NVE, que podría ser más precisa en pacientes con un cuadro clínico grave.

La HG no tratada se asocia con diversas características y complicaciones sistémicas. Estas complicaciones pueden ser graves.

En una revisión sistemática, las complicaciones potencialmente mortales más frecuentes incluyeron encefalopatía de Wernicke, desequilibrio electrolítico que provoca arritmia cardíaca y deficiencia de vitamina K que causa coagulopatía.

Una revisión sistemática y un metaanálisis recientes confirmaron una asociación entre la HG y el hipertiroidismo bioquímico transitorio, que puede preverse en hasta el 66% de las mujeres con esta afección. La HCG y la hormona estimulante de la tiroides (TSH) comparten una subunidad α; por lo tanto, la HCG puede unirse al receptor de TSH para estimular la producción de tiroxina.

El grado de alteración bioquímica no predice la gravedad ni la evolución clínica de la afección. Aunque pueden presentarse algunos síntomas tanto en la HG como en la tirotoxicosis (ej., taquicardia y pérdida de peso), muy pocas mujeres presentarán otros síntomas de hipertiroidismo, como diarrea, temblor o intolerancia al calor. La presencia de estos síntomas u otras características de la enfermedad de Graves debería motivar una mayor investigación con anticuerpos contra el receptor de TSH.

Las alteraciones de las pruebas hepáticas séricas se presentan en hasta el 50% de las mujeres con HG. Los mecanismos propuestos incluyen la inanición y la deshidratación.

 La elevación leve de las aminotransferasas de hasta 200 UI/L es la alteración más común, pero también se han reportado aumentos de la fosfatasa alcalina y la amilasa, e hiperbilirrubinemia. No se han registrado secuelas a largo plazo.

En ausencia de características preocupantes, se recomienda el cribado de la enfermedad hepática primaria solo en aquellas embarazadas con un marcado aumento de las enzimas hepáticas (≥5 veces el límite superior de la normalidad).

> Deficiencias nutricionales

La deficiencia de vitamina B1 puede provocar encefalopatía de Wernicke. La deficiencia de vitamina K también se ha descripto en mujeres con HG y, en algunos casos, ha provocado hemorragia relacionada con la coagulopatía. La literatura existente indica que es probable que se presenten otras deficiencias.

> Complicaciones cardiovasculares

Se ha descripto la arritmia cardíaca como una complicación de la HG en mujeres con desequilibrios electrolíticos. Las arritmias ventriculares se han descripto como una prolongación del intervalo QT que provoca torsade de pointes, que puede ocurrir como resultado de hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia. Las terapias antieméticas como la metoclopramida, el ondansetrón y la domperidona, administradas sin una reposición electrolítica adecuada, también pueden contribuir.

> Tromboembolia venosa

Dado que la HG se asocia con deshidratación e inmovilidad, el riesgo de tromboembolia venosa es mayor que el asociado con el embarazo.

> Complicaciones neurológicas

Son raras, pero potencialmente mortales. La mielinólisis pontina central se produce con mayor frecuencia tras la corrección rápida de la hiponatremia y se ha descripto en algunas mujeres con HG. La encefalopatía de Wernicke se produce por deficiencia de vitamina B1 y se caracteriza por oftalmoparesia con nistagmo, ataxia y confusión.

> Complicaciones de salud mental

La HG causa angustia psicológica grave, y las mujeres experimentan aumento de las tasas de ansiedad y depresión, y menor calidad de vida. La ideación suicida se asoció con la gravedad de la enfermedad, un estado funcional deficiente como resultado de los síntomas y la percepción de una atención de baja calidad. El síndrome de estrés postraumático (SEPT) es común después de un embarazo con HG. Aunque se asocia con complicaciones de salud mental, las causas psicógenas no figuran en la etiología de la enfermedad.

> Trastornos gestacionales

Estudios han descrito mayores tasas de preeclampsia y diabetes gestacional en mujeres con HG.

> Resultados para la descendencia

La principal amenaza para la supervivencia saludable de la descendencia por HG es la mayor probabilidad de interrupción del embarazo: entre el 5% y el 15% de las mujeres con esta afección interrumpen su embarazo deseado. La magnitud de este riesgo coloca a la HG entre las afecciones del embarazo más letales para la sobrevida de la descendencia, en contraste con la preeclampsia, que provoca muerte fetal en el 0,5% de los embarazos.

Las NVE, que afectan a la mayoría de los embarazos, a menudo se consideran una señal positiva de un embarazo saludable y se asocian con un menor riesgo de aborto espontáneo. Lo contrario podría aplicarse a la HG, con afecciones específicas (ej., encefalopatía de Wernicke) asociadas con un mayor riesgo de pérdida fetal y deficiencia de vitamina K, que puede resultar en hemorragia intracraneal y heterotropía de la sustancia gris fetal.

Además, la hiperémesis gravídica se asocia con mayores tasas de parto prematuro y bajo peso al nacer, y también podría estar asociada con un aumento de anomalías cardiovasculares. Estos efectos probablemente se deban, al menos en parte, a un aumento de peso materno insuficiente durante el embarazo; sin embargo, no está claro en qué medida la mala nutrición materna o el aumento de peso afectan los resultados perinatales.

El primer paso para el manejo de la HG debe ser escuchar las inquietudes de la mujer y validar sus síntomas. Se deben implementar medidas de estilo de vida, como descansar, comer poco y con frecuencia, y fomentar la hidratación oral (si es posible). Si estas medidas no controlan los síntomas, se deben indicar antieméticos.

Además del tratamiento antiemético, las mujeres con NVE o HG severas generalmente requerirán líquidos intravenosos y reposición de electrolitos. Se debe considerar la atención hospitalaria con antieméticos parenterales si se presenta alguna de las siguientes situaciones: náuseas y vómitos continuos e incapacidad para retener los antieméticos en entornos sanitarios donde no se dispone de las vías rectal o sublingual; NVE continuos asociados con deshidratación clínica y pérdida de peso (>5 % del peso corporal) a pesar de la administración de antieméticos orales, rectales o sublinguales; comorbilidad confirmada o sospechada (ej., infección del tracto urinario o incapacidad para tolerar antibióticos orales); y comorbilidades como epilepsia, diabetes, VIH, hipoadrenalismo o enfermedad psiquiátrica, donde la incapacidad para tolerar la medicación oral esencial podría presentar complicaciones adicionales.

Las buenas prácticas indican que las mujeres solo deben recibir el alta hospitalaria una vez que puedan tolerar el tratamiento antiemético oral, la nutrición y la hidratación. Sin embargo, este objetivo podría no ser alcanzable para las mujeres con enfermedad grave, y algunas podrían preferir ser dadas de alta a su domicilio una vez que estén adecuadamente hidratadas, aceptando que podrían requerir reingreso o acceso a una unidad ambulatoria para recibir tratamiento continuo. Toda la atención debe ser culturalmente sensible, especialmente para aquellas con multimorbilidad, privación social, o minorías étnicas.

Dado que las mujeres tienen inquietudes sustanciales con respecto a la seguridad de los medicamentos durante el embarazo, se recomienda garantizar que los antieméticos se puedan usar de forma segura para controlar los síntomas y prevenir los efectos adversos de la HG.

Las recomendaciones para la elección de los antieméticos se basan principalmente en datos de seguridad más que de eficacia, ya que la mayoría de los ensayos controlados aleatorizados (ECA) que comparan los diferentes antieméticos presentan limitaciones notables, y las comparaciones se ven limitadas por la calidad y la heterogeneidad de la evidencia.

La mayoría de los datos de seguridad y eficacia existen para los antihistamínicos H1, las fenotiazinas y las combinaciones de piridoxina-doxilamina, de ahí su inclusión en las terapias de primera línea recomendadas por las guías. En revisiones sistemáticas, estos antieméticos no reportaron un mayor riesgo de teratogénesis ni otros resultados adversos del embarazo.

Los antagonistas de la dopamina, como la metoclopramida y la domperidona, tampoco presentaron efectos adversos. Estos se recomiendan como opciones de segunda línea debido a su asociación con un mayor riesgo de efectos secundarios neurológicos, como trastornos extrapiramidales y discinesia tardía, cuando se usan fuera del embarazo.

El ondansetrón es un antiemético extremadamente eficaz cuando se usa fuera del embarazo. Los datos sobre su eficacia en la HG provienen de ECA pequeños y unicéntricos, y sugieren que es más eficaz que los antihistamínicos H1 y la metoclopramida para el tratamiento de la afección. Sin embargo, se han planteado inquietudes sobre una posible asociación con paladar hendido aislado y defectos cardíacos, pero los datos disponibles son contradictorios. En general, las revisiones sistemáticas y los metaanálisis han concluido que no existe un aumento significativo del riesgo de malformaciones mayores, defectos cardíacos, hendiduras orofaciales, malformaciones genitourinarias o hipospadias con la exposición al ondansetrón durante el primer trimestre. Los autores de estos estudios creen que la relación beneficio-daño del ondansetrón favorece su uso en mujeres con esta afección que no responden a los antieméticos de primera línea. Cuando se utiliza, debe prescribirse junto con un laxante, ya que la constipación es un efecto secundario común del medicamento.

El tratamiento de tercera línea con corticosteroides, que es seguro y eficaz, debe reservarse para mujeres cuyos síntomas no mejoran a pesar de la administración de líquidos intravenosos y múltiples antieméticos parenterales regulares. La razón para reservar los corticosteroides para el tratamiento de tercera línea es que se asocian con un mayor riesgo de desarrollar diabetes gestacional inducida por esteroides, hipertensión, infección materna y ruptura prematura de membranas. Si son beneficiosos, se recomienda una reducción gradual de la dosis durante semanas o meses hasta alcanzar la dosis mínima efectiva para prevenir la recurrencia de los síntomas. Las mujeres que toman al menos 5 mg de prednisolona durante más de 3 semanas deben recibir dosis de estrés de hidrocortisona durante el parto, ya que corren el riesgo de desarrollar insuficiencia suprarrenal.

Los medicamentos de diferentes clases pueden actuar sinérgicamente. Si los medicamentos de primera línea son ineficaces, se deben iniciar medicamentos de segunda línea; sin embargo, si los medicamentos de primera línea son parcialmente eficaces, es adecuada la terapia combinada con medicamentos de segunda línea. Las mujeres con HG grave a menudo requerirán múltiples antieméticos.

Las alteraciones electrolíticas exigen una reposición adecuada de sodio y potasio, y se recomiendan 3 L al día de solución salina al 0,9%, típicamente con 40 mmol de cloruro de potasio en cada bolsa de un litro. La monitorización diaria de los electrolitos es importante para asegurar una corrección adecuada y evitar complicaciones. El uso de líquidos con dextrosa no es apropiado, ya que no contienen cantidades adecuadas de sodio, y las altas concentraciones de dextrosa antes de la reposición de tiamina pueden precipitar la encefalopatía de Wernicke.

Para reducir el riesgo de encefalopatía de Wernicke, se recomienda la suplementación con tiamina oral (100 mg tres veces al día, que se tolera mal) o Pabrinex I y II (un vial de cada uno a la semana hasta que se reanude la alimentación) en mujeres con vómitos prolongados o en aquellas que no toleran las vitaminas prenatales ni los alimentos ricos en vitamina B1.

Los síntomas de ERGE pueden tratarse con un tratamiento conservador, que incluye elevar la cabecera de la cama y evitar alimentos irritantes. Algunas requerirán antiácidos, antagonistas de los receptores H2 e inhibidores de la bomba de protones, que reducen la gravedad de las náuseas y vómitos. Según las directrices del Reino Unido, todas las mujeres con HG también deben ser evaluadas para determinar su riesgo de tromboembolia venosa. Hasta la fecha, ningún dato publicado ha demostrado un tratamiento eficaz para el manejo del ptialismo. Los vómitos repetidos pueden provocar caries, por lo que se debe aconsejar control odontológico.

Se debe consultar a un especialista para apoyo nutricional. Los suplementos nutricionales orales pueden complementar una ingesta alimentaria inadecuada o proporcionar una ingesta nutricional más equilibrada. A las mujeres que persisten con síntomas al final del segundo o tercer trimestre también se les deben ofrecer ecografías seriadas de crecimiento fetal.

Las opciones de alimentación por sonda enteral, o la alimentación por gastrostomía o gastroyeyunostomía endoscópica percutánea, solo deben considerarse con un enfoque multidisciplinario, una vez que todos los antieméticos y líquidos intravenosos no hayan logrado aliviar los síntomas. La alimentación parenteral con un catéter central de inserción periférica suele tolerarse mejor que la alimentación enteral; sin embargo, conlleva un mayor riesgo de infección y complicaciones vasculares. En los raros casos en los que se utiliza nutrición parenteral prolongada, es esencial una reposición adecuada de vitaminas, ácidos grasos esenciales y proteínas.

> Efectos maternos

La angustia emocional, la depresión y la ansiedad son más comunes después de embarazos afectados por HG que después de embarazos no afectados. Además, una pequeña pero notable proporción de mujeres afectadas son diagnosticadas con un nuevo trastorno alimentario después del embarazo. Estos hallazgos, junto con los efectos negativos directos sobre la salud mental, enfatizan la necesidad de brindar un apoyo adecuado y continuo a las mujeres con HG.

La trayectoria de la recuperación física y los efectos a largo plazo tras un embarazo con esta afección han sido poco estudiados. Dos estudios sugirieron una mayor incidencia de cáncer colorrectal, de vejiga y de tiroides en mujeres con antecedentes de HG. La evidencia sobre un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular es contradictoria.

> Efectos en la descendencia

La HG se asocia con desnutrición materna grave, que tiene efectos perjudiciales y duraderos en la salud de la descendencia. Dichos efectos incluyen un aumento de enfermedades cardiometabólicas, enfermedades respiratorias y deterioro cognitivo, así como una reducción de la esperanza de vida.

Los efectos a largo plazo en la salud de los hijos de mujeres con HG se resumieron en una revisión sistemática. Los autores identificaron un posible pequeño aumento de los trastornos del desarrollo neurológico y de la salud mental, aunque con dudas sobre estas conclusiones.

La revisión también encontró un posible aumento del cáncer testicular en la descendencia. Más recientemente, un estudio encontró un pequeño aumento en el riesgo de cáncer infantil en los hijos de mujeres con HG.

Otro estudio encontró una mayor probabilidad de enfermedad respiratoria en la infancia, aunque esto también podría deberse a factores sociodemográficos. Un tercer estudio poblacional a gran escala encontró que los niños afectados por HG materna tenían mayor probabilidad de requerir ingreso hospitalario en la infancia por diversas razones, incluyendo enfermedades del desarrollo, atópicas y digestivas.

La HG es una complicación angustiante, debilitante y potencialmente mortal del embarazo, y representa la causa más común de ingreso hospitalario en el primer trimestre. Esta afección se asocia con varios resultados adversos a corto y largo plazo para la madre y su descendencia.

Las mujeres con hiperémesis gravídica requieren un control cuidadoso de su salud física y mental para prevenir sus numerosas complicaciones potenciales. Esta afección se trata con líquidos intravenosos, reposición de electrolitos y antieméticos, que pueden utilizarse en combinación durante todo el embarazo.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa