GLP-1RAs e risco de demência em pacientes com diabetes

A demência é uma das principais causas globais de incapacidade, com projeções que indicam cerca de 75 milhões de pessoas até 2030. O diabetes mellitus, além de aumentar o risco de demência em aproximadamente 5% da fração populacional atribuível, também está associado ao risco de acidente vascular encefálico (AVE) isquêmico — o que pode influenciar o desenvolvimento de demência vascular.

Intervenções populacionais, como o controle individualizado do diabetes, podem reduzir o impacto da demência, embora faltem evidências consistentes sobre a eficácia de terapias hipoglicemiantes na proteção cognitiva — possivelmente devido às diferenças na ação cardioprotetora entre elas.

Em pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular ou fatores de risco associados, as diretrizes clínicas recomendaram como primeira linha os inibidores do cotransportador sódio-glicose tipo 2 (SGLT2i) e os agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1RA). Esses medicamentos demonstraram reduzir significativamente a ocorrência de eventos cardiovasculares e apresentar efeitos neuroprotetores. No entanto, as evidências que relacionaram essas terapias cardioprotetoras à redução do risco de demência ainda são inconclusivas, apontando a necessidade de estudos mais robustos sobre o tema.

Diante disso, Semmier e colaboradores (2025) avaliaram se as terapias hipoglicemiantes cardioprotetoras, em comparação com os controles, foramassociadas à redução do risco de demência ou comprometimento cognitivo, considerando os principais subtipos da doença mental.

Foram incluídos 26 ensaios clínicos randomizados com seguimento mínimo de seis meses, totalizando 164.531 participantes, com idade média de 64,4 anos e 34,9% mulheres. Os estudos, publicados entre 2015 e 2024, foram majoritariamente conduzidos em centros internacionais e todos utilizaram placebo como controle. As intervenções elegíveis foram SGLT2is, GLP-1RAs, metformina e pioglitazona, com exclusão de estudos com participantes previamente diagnosticados com demência e classes sem benefício cardiovascular comprovado (como DPP-4i, sulfonilureias e insulina). Os desfechos avaliados incluíram demência, comprometimento cognitivo, subtipos de demência (vascular e doença de Alzheimer) e variações em escores cognitivos.

Entre os 23 estudos que relataram demência ou comprometimento cognitivo, não foi observada redução significativa desses desfechos associada às terapias hipoglicemiantes. Entretanto, os GLP-1RAs demonstraram associação significativa com menor risco de comprometimento cognitivo ou demência, diferentemente dos SGLT2is. A diferença pode estar relacionada a evidências experimentais que sugeriram que os GLP-1RAs possam atuar por mecanismos adicionais à proteção cardiovascular, como efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes e redução da apoptose neuronal.

Ao analisar os subtipos de demência, não houve associação significativa com seus subtipos vascular, doença de Alzheimer ou demência por corpos de Lewy, e os dados sobre demência frontotemporal foram insuficientes para análise.

Três estudos adicionais avaliaram as pontuações cognitivas com diferentes escalas (Parkinson, Mattis e Mini-Mental), sem encontrar diferenças relevantes entre os grupos. Ensaios anteriores que compararam exenatida e pioglitazona com placebo também não demonstraram benefício cognitivo significativo.

Em conclusão, embora os GLP-1RAs apresentem potencial como agentes neuroprotetores, os resultados da meta-análise de Semmier e colaboradores (2025) ainda foram inconclusivos quanto à prevenção da demência em geral. A associação entre GLP-1RAs e menor risco de demência ou comprometimento cognitivo é biologicamente plausível, apoiada por seus efeitos cardiovasculares e potenciais mecanismos neuroprotetores. Contudo, como o impacto dos fatores vasculares sobre a cognição tende a ser mais discreto, são necessários estudos futuros com amostras amplas, seguimento prolongado e análise de variáveis como sexo e status genético para esclarecer melhor essa relação.