Geromedicina de precisão: o impacto do exercício físico na aceleração da idade epigenética

A atividade física é amplamente reconhecida como um agente geroprotetor, desempenhando um papel crucial na redução da mortalidade e na mitigação de doenças crônicas associadas ao envelhecimento. Do ponto de vista fisiopatológico, o exercício exerce seus efeitos benéficos através da otimização da função mitocondrial, da redução do estresse oxidativo, da melhoria da perfusão vascular e da atenuação da inflamação crônica de baixo grau. Tais mecanismos são essenciais para a manutenção da homeostase celular e para o retardamento dos processos de senescência. Essas adaptações fisiológicas promovem alterações nos padrões de metilação do DNA (DNAm), o que permite que os relógios epigenéticos (ou relógios de DNAm) identifiquem mudanças no ritmo do envelhecimento biológico mediadas pelo estilo de vida.

Desde o surgimento dos primeiros modelos em 2011, esses biomarcadores evoluíram através de três gerações principais. Os relógios de primeira geração (como o Horvath1, Hannum e Horvath2) foram desenvolvidos utilizando a idade cronológica como parâmetro de treinamento. A segunda geração (incluindo PhenoAge, GrimAge e DNAmFit) avançou ao incorporar biomarcadores clínicos, como o comprimento dos telômeros, proteínas plasmáticas e marcadores inflamatórios. Por fim, a terceira geração (como o DunedinPACE) foi construída com base na modelagem de desfechos de saúde observados em estudos longitudinais.

Embora evidências prévias indiquem que níveis mais elevados de atividade física estejam associados a uma menor aceleração da idade epigenética (EAA), a relação exata entre o exercício e as diferentes gerações de relógios ainda carece de uma compreensão mais profunda. Por isso, Shang e colaboradores (2026) realizaram uma revisão sistemática com o objetivo de quantificar a associação entre a atividade física e a idade biológica, promovendo o avanço da tradução clínica dos relógios epigenéticos como ferramentas essenciais para a geromedicina de precisão.

Os pesquisadores conduziram a revisão sistemática e meta-análise de acordo com as diretrizes PRISMA. A busca bibliográfica cobriu o período de 1º de janeiro de 2011 a 6 de junho de 2025 e abrangeu seis bases de dados eletrônicas de relevância global: Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials, PubMed, Ovid, Scopus e Web of Science.

Os critérios de inclusão foram estritos: estudos revisados por pares, publicados em inglês, com populações humanas adultas (média ou mediana de idade ≥ 18 anos) e que investigassem diretamente a associação entre atividade física e relógios epigenéticos. Foram excluídos aqueles focados exclusivamente em populações com doenças específicas sem um grupo controle, embora ensaios clínicos randomizados (RCTs) tenham sido permitidos. Notavelmente, não houve exclusão para atletas profissionais ou populações sob protocolos de treinamento intenso.

Para a quantificação da atividade física, os pesquisadores aceitaram ferramentas validadas e padronizadas, como acelerômetros omnidirecionais e questionários reconhecidos internacionalmente (IPAQ, GPAQ e Questionário Baecke). Na meta-análise, os volumes de atividade foram padronizados para Equivalentes Metabólicos de Tarefa (MET)-min por semana. A qualidade metodológica dos estudos observacionais foi avaliada através de uma versão adaptada da Escala de Newcastle–Ottawa, enquanto os RCTs foram analisados pela ferramenta Cochrane Risk of Bias (versão 2).

A busca sistemática resultou na identificação inicial de 34.437 artigos, dos quais 44 estudos preencheram os critérios de inclusão, totalizando uma amostra robusta de 145.465 participantes. A população estudada apresentou uma distribuição equilibrada entre os sexos (43,2% mulheres e 56,8% homens) e uma ampla faixa etária, com médias de idade variando entre 24,1 e 78,5 anos. De modo geral, níveis mais elevados de atividade física foram associados a uma menor idade de metilação do DNA (DNAm) em todas as três gerações de relógios epigenéticos, embora muitas dessas associações individuais não tenham atingido significância estatística em estudos isolados.

Na análise quantitativa, os pesquisadores observaram que a atividade física (quantificada em MET-min por semana) possuiu uma associação inversa significativa com a aceleração da idade epigenética (EAA) em biomarcadores específicos. Especificamente, cada aumento de um desvio padrão no volume de atividade física foi correlacionado a uma redução de 0,03 desvios padrão na EAA de Horvath (β=–0,03 [IC 95% –0,05 a –0,01]) e de 0,09 desvios padrão na EAA de GrimAge (β=–0,09 [IC 95% –0,12 a –0,05]). Contudo, não foram detectadas associações estatisticamente significativas quando aplicados os relógios de Hannum ou PhenoAge.

A análise detalhada por gerações de relógios revelou nuances importantes. Os relógios de terceira geração, como o DunedinPoAm e o DunedinPACE, demonstraram associações negativas consistentes e significativas com o exercício físico em diversos desenhos de estudo, incluindo cinco de oito análises transversais e a totalidade das três análises longitudinais. No que diz respeito à atividade física ocupacional, os dados indicaram que nem o trabalho moderado nem o vigoroso apresentaram associações significativas com o rejuvenescimento biológico em nenhum dos relógios testados.

Shang e colaboradores (2026) discutiram que, embora a atividade física tenha sido consistentemente associada a uma menor idade de DNAm nas três gerações de relógios, nem todos os resultados individuais alcançaram significância estatística. A meta-análise confirmou associações inversas significativas especificamente para o relógio Horvath (1ª geração) e o GrimAge (2ª geração). Sendo assim, sugeriu-se que o primeiro conseguiu capturar processos de manutenção epigenética mais plásticos e responsivos a influências metabólicas e hormonais sistêmicas, enquanto o segundo foi capaz de refletir aspectos mais programados e fixos do envelhecimento hematopoiético, sendo, portanto, menos suscetível à modificação pelo exercício.

A sensibilidade do GrimAge à atividade física foi explicada pelo fato de este relógio incorporar padrões de DNAm que predizem biomarcadores clínicos modificáveis, como marcadores inflamatórios, níveis de glicose e índices de glóbulos brancos. Em contrapartida, a ausência de associação significativa com o PhenoAge pode decorrer do seu foco em determinantes como função renal, enzimas hepáticas e índices de glóbulos vermelhos, que podem não ser tão fortemente influenciados pelo volume de exercício.

Do ponto de vista biológico, os benefícios foram mediados pela atenuação da inflamação crônica de baixo grau (inflammageing) via regulação negativa de citocinas pró-inflamatórias (como PCR, IL-6 e TNF) e pela melhoria da sensibilidade à insulina e do metabolismo da glicose. Além disso, o exercício modula a função imune ao aumentar a proporção de células T virgens (naive) e reduzir as células senescentes, promovendo um perfil imunológico mais jovem.

Em conclusão, a atividade física foi reafirmada como um determinante chave do envelhecimento saudável, oferecendo suporte para estratégias de saúde pública e medicina de precisão.