¿Existe relación entre la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad coronaria y la diabetes?

En una revisión de 2003, James S. Forrester describió la evolución de la ruptura de la placa de ateroma y su participación en los síndromes coronarios agudos. La biología celular de la ruptura de la placa sugiere que la inflamación desempeña un papel primordial. Varias citoquinas inflamatorias contribuyen con la patogenia de la aterosclerosis y de la ruptura de la placa, entre ellas el factor de necrosis tumoral (TNF); interleuquinas (IL), metaloproteinasas de matriz (MMP) y el factor transformante de crecimiento beta (TGF-beta). Este fenómeno no es único de la aterosclerosis; de hecho, muchas enfermedades crónicas progresivas se caracterizan por niveles tisulares elevados de citoquinas, mayor apoptosis celular y fibrosis progresiva, lo cual sugiere un patrón patogénico común.
Sin embargo, los tres procesos son fisiológicos y positivos en términos de cicatrización de heridas: la inflamación protege contra amenazas externas e internas; la fibrosis es una de las respuestas del organismo en la cicatrización de las heridas y la apoptosis contribuye con el equilibrio interno al eliminar células dañadas o que ya no son necesarias. El TNF interviene en la fibrosis y apoptosis.

Síndrome metabólico y diabetes

La proteína C-reactiva de elevada sensibilidad (hsPCR) es un marcador de inflamación de bajo grado y es uno de los factores pronósticos más promisorios. Los estudios prospectivos sugieren que la determinación de la hsPCR agrega información independiente de los niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de los factores de riesgo Framingham. Por su parte, las recomendaciones más nuevas aconsejan aplicar esta medición en la valoración del riesgo cardiovascular.

Además, la hsPCR agrega valor pronóstico a todos los niveles del síndrome metabólico y en la predicción de diabetes tipo 2. La concentración de hsPCR se correlaciona con hipertrigliceridemia, niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad, obesidad central, hipertensión, hiperglucemia en ayunas, resistencia a la insulina, fibrinolisis alterada y con disfunción endotelial.
En el Women's Health Initiative (WHI), las participantes con niveles más elevados de hsPCR tuvieron riesgo más de 4 veces superior de presentar diabetes; lo mismo se observó en el West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). La resistencia a la insulina puede ser causada por la exposición crónica al TNF, que induce un descenso del 73% en la utilización de glucosa en 24 horas. Lo mismo ocurre con la IL-6 e IL-8.

Enfermedad de Alzheimer

Los mecanismos inflamatorios en el sistema nervioso central contribuyen con las alteraciones cognitivas mediante interacciones mediadas por citoquinas entre neuronas y células de la glia, un fenómeno cada vez más apreciado en el caso de patologías neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular. En la primera de ellas, los depósitos de beta-amiloide y las redes de neurofibrillas son características histológicas en el tejido cerebral. En la región de dichos depósitos hay marcado incremento de la expresión de citoquinas inflamatorias. La inflamación, demostrada por elevación de los niveles de hsPCR, también parece preceder a la aparición de enfermedad de Alzheimer. Los investigadores del Honolulu-Asia Aging Study determinaron la concentración de hsPCR en 1 050 hombres clasificados en cuartilos según los niveles de PCR. En comparación con los sujetos con PCR en el cuartilo inferior (por debajo de 0.34 mg/l), los enfermos con PCR en los tres cuartilos superiores tuvieron riesgo tres veces más alto de presentar enfermedad de Alzheimer o demencia. Más aun, esta correlación fue independiente de otros factores de riesgo cardiovascular. Los autores del trabajo concluyeron que ciertos marcadores inflamatorios pueden reflejar mecanismos de enfermedad relacionados con demencia y que dichos indicadores pueden ser detectados mucho antes de que aparezcan manifestaciones clínicas de enfermedad.

Insuficiencia cardíaca congestiva

Los mediadores inflamatorios producen múltiples efectos deletéreos sobre la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Se vio que el TNF-alfa está elevado en estos enfermos y es posible que la progresión de la patología obedezca, al menos en parte, a los efectos tóxicos de citoquinas endógenas sobre el corazón y la vasculatura. No obstante, la hipótesis no significa que las interleuquinas provoquen per se ICC; su expresión excesiva más bien contribuiría con la evolución de la enfermedad. El TNF-alfa, además de estar aumentado en pacientes con ICC, interviene en la patogenia y progresión del remodelamiento del ventrículo izquierdo.

En opinión del Dr. James Forrester, la información en conjunto sugiere que las citoquinas están considerablemente elevadas en el miocardio del corazón con ICC, inducen alteraciones en la matriz estructural del miocardio y causan apoptosis de los miocitos. Es por ello que en pacientes con ICC, la concentración de citoquinas se correlaciona con mediciones clínicas y hemodinámicas de función cardíaca y predice la respuesta a la cirugía reparadora.

Estrategias terapéuticas: estatinas

Estas enfermedades crónicas comparten ciertos aspectos epidemiológicos, fisiológicos y clínicos. En cada una de ellas hay exposición prolongada a un factor que causa inflamación tisular (LDL oxidadas en aterosclerosis o beta-amiloide en enfermedad de Alzheimer). Asimismo, comparten la presencia de citoquinas inflamatorias elevadas en plasma y tejidos.
Las estrategias terapéuticas antiinflamatorias representan un intento por revertir la progresión de tales patologías. Por ejemplo, se ha visto que en diabetes la administración de rosiglitazona se asocia con una respuesta antiinflamatoria con reducción de un 40% en la concentración de PCR y un descenso del 20% en los niveles de MMP.

Las estatinas también ejercen acción antiinflamatoria; reducen la expresión de citoquinas inflamatorias, MMP y moléculas de adhesión y estos efectos son independientes de la acción hipocolesterolémica. En un estudio en 51 enfermos con insuficiencia cardíaca no isquémica, el uso de simvastatina durante 14 semanas se acompañó de descenso del colesterol asociado a LDL y de disminución sustancial del TNF-alfa, IL-6 y péptido natriurético cerebral. La terapia con estatinas disminuyó los marcadores de inflamación y mejoró el equilibrio neurohormonal y la función cardíaca, con lo cual las manifestaciones clínicas también mejoraron. Los hallazgos sugieren que las estatinas pueden ser terapéuticamente útiles en pacientes con ICC, inclusive en sujetos en quienes no parecen existir indicaciones precisas para dichos agentes.

En un subgrupo de individuos diabéticos en el Heart Protection Study (HPS), la simvastatina redujo la incidencia de eventos cardíacos en un 27% en pacientes con LDL inferior a 116 mg/dl. Los autores del trabajo concluyeron que las estatinas deberían considerarse en todos los enfermos con diabetes y riesgo cardiovascular suficientemente alto, independientemente de los valores iniciales de colesterol en sangre.

Por otra parte, las estatinas han mostrado algunos resultados alentadores en enfermedades neurológicas. El análisis de la United Kingdom General Practitioners Research Database mostró que las estatinas reducían el riesgo de demencia en un 70%, independientemente de la presencia o ausencia de hiperlipemia no tratada o de la exposición a otros agentes hipolipemiantes. Los efectos antiinflamatorios de las estatinas también se observaron en modelos humanos y animales de esclerosis múltiple.

También se han obtenido resultados alentadores en términos de riesgo de cáncer. Las estatinas se asociaron con un descenso del 51% del riesgo de aparición de cáncer colorrectal. Por su parte, una investigación del Oregon Health & Science University Cancer Institute reveló que los hombres que recibían estatinas tenían 58% menos de riesgo de cáncer de próstata. El mecanismo beneficioso propuesto en estos casos es la interrupción del crecimiento celular, con lo cual se agrega un efecto favorable más a los ya conocidos de estas drogas y las torna particularmente ventajosas para el tratamiento de enfermedades no cardíacas.