Introducción |
La hipertensión resistente se define como la incapacidad de lograr un control de la presión arterial (PA) por debajo de un objetivo a pesar del uso de 3 o más fármacos antihipertensivos, incluyendo diuréticos comúnmente combinados con inhibidores del sistema renina-angiotensina y bloqueantes de canales de calcio, o la necesidad de 4 o más medicamentos antihipertensivos para lograr el control de la PA.
La espironolactona es el fármaco de elección cuando la PA no se controla con las dosis máximas toleradas de inhibidores del sistema renina-angiotensina, bloqueantes de canales de calcio y diuréticos tiazídicos. Sin embargo, una limitación importante de la misma es su incidencia relativamente alta de hiperkalemia y efectos adversos antiandrogénicos, como ginecomastia e irregularidades menstruales.
Por lo tanto, cuando no se tolera, se pueden considerar los diuréticos ahorradores de potasio, como la amilorida. A diferencia de la espironolactona, la amilorida no presenta efectos adversos antiandrogénicos y presenta una menor incidencia de hiperkalemia, lo que la convierte potencialmente en una mejor opción para el tratamiento de la hipertensión resistente si la eficacia hipotensora es similar.
Sin embargo, ningún ensayo clínico aleatorizado ha comparado la eficacia de estos fármacos en pacientes con hipertensión resistente. Por lo tanto, los autores llevaron a cabo un ensayo en pacientes con hipertensión resistente, para comparar la espironolactona (12,5-25 mg/día) con la amilorida (5-10 mg/día) y determinar si la amilorida no es inferior a la espironolactona en la reducción de la presión arterial sistólica (PAS) domiciliaria tras 12 semanas de tratamiento.
Métodos |
Ensayo clínico prospectivo, abierto, ciego y aleatorizado, realizado en 14 centros de Corea del Sur. Se enrolaron 118 pacientes con una presión arterial sistólica (PAS) domiciliaria de 130 mmHg o superior, tras un período de preinclusión de 4 semanas con una combinación de tres fármacos a dosis fija (antagonista del receptor de angiotensina, antagonista del calcio y tiazida).
Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir 12,5 mg/día de espironolactona o 5 mg/día de amilorida. Si la PAS domiciliaria se mantenía en 130 mmHg o superior y el potasio sérico era inferior a 5,0 mmol/L después de 4 semanas, las dosis se aumentaron a 25 mg/día y 10 mg/día, respectivamente. El criterio de valoración principal fue la diferencia intergrupal en el cambio de la PAS en el domicilio en la semana 12, con un margen de no inferioridad de -4,4 mmHg en el límite inferior del intervalo de confianza. Los criterios de valoración secundarios incluyeron las tasas de consecución de una PAS medida en el domicilio y en el consultorio inferior a 130 mmHg.
Resultados |
Entre el 16 de noviembre de 2020 y el 29 de febrero de 2024, 118 participantes cumplieron los criterios de inclusión y fueron aleatorizados para recibir espironolactona (n=60) o amilorida (n=58). Cuatro participantes del grupo de espironolactona y seis del grupo de amilorida no completaron el estudio. En total, se incluyeron 114 participantes en el conjunto completo de análisis/seguridad y 94 en el análisis por protocolo.
Las medianas de edad de los participantes en los grupos de espironolactona y amilorida fueron de 55 y 53 años, respectivamente. La población fue predominantemente masculina (70 % y 70,7 %). El número de antihipertensivos utilizados antes de la inclusión en el estudio no difirió entre los dos grupos. La PAS basal media en la consulta fue de 144,5 mmHg (DE: 9,5) y de 145,8 mmHg (DE: 9,9) en los grupos de espironolactona y amilorida, respectivamente. No se observaron diferencias significativas entre los grupos en otros datos demográficos.
El uso de una combinación triple de dosis fija de amlodipina, olmesartán e hidroclorotiazida durante el período de preinclusión no difirió entre los dos grupos. Al comparar otros antihipertensivos, el uso de α-bloqueantes fue significativamente mayor en el grupo de amilorida al inicio. La PAS basal media para los grupos de amilorida y espironolactona fue de 141,5 mmHg (DE: 7,9) y de 142,3 mmHg (DE: 8,5) mmHg, respectivamente.
En la semana 12, la PAS domiciliaria media disminuyó en 13,6 mmHg (DE: 8,6) y 14,7 mmHg (DE: 11,0) en los grupos de amilorida y espironolactona, respectivamente. No se observaron diferencias significativas entre los grupos en el cambio de la PAS domiciliaria media (−0,68 mmHg; IC 90 %: −3,50 a 2,14 mmHg). Dado que el límite inferior del IC 90 % para la diferencia en la reducción de la PAS domiciliaria fue superior a −4,4 mmHg, la amilorida cumplió los criterios predefinidos de no inferioridad. En el análisis de sensibilidad, se calculó el IC 95 % bilateral, revelando que el límite inferior fue superior a -4,4 mmHg, lo que confirma la no inferioridad de la amilorida en comparación con la espironolactona. El análisis por protocolo mostró resultados similares. En la semana 4, el 48,3 % y el 30,9 % de los participantes de los grupos de espironolactona y amilorida requirieron un aumento de dosis, respectivamente, sin diferencias significativas entre los grupos.
En cuanto a los criterios de valoración secundarios, no se observó ninguna diferencia significativa entre los dos grupos en la tasa de consecución del objetivo de PAS domiciliaria de menos de 130 mmHg y en la tasa de consecución del objetivo de PAS en el consultorio de menos de 130 mmHg. El análisis por protocolo tampoco mostró diferencias en los criterios de valoración secundarios entre los grupos. En la semana 12, la media de las mediciones de PAS en consulta fue de 129,2 mmHg (DE: 10,1) y de 127,2 mmHg (DE: 10,4) en los grupos de espironolactona y amilorida, respectivamente, sin diferencias significativas entre ambos.
Los análisis de subgrupos por edad, sexo, diabetes y circunferencia de cintura no revelaron diferencias significativas en el cambio de la PAS media domiciliaria desde el inicio hasta las 12 semanas. Sin embargo, el tabaquismo, el índice de masa corporal y el cociente aldosterona/renina mostraron una diferencia significativa en los efectos hipotensores de la espironolactona y la amilorida. El análisis por protocolo no mostró asociaciones significativas con la relación aldosterona/renina ni con el índice de masa corporal.
La correlación entre los biomarcadores basales y el efecto hipotensor de la amilorida o la espironolactona mostró diferentes fenómenos. Cuanto mayor era la actividad plasmática basal de la renina o menor la relación aldosterona/renina, menor era la reducción de la PA causada por el tratamiento con espironolactona, mientras que el efecto hipotensor de la amilorida no mostró correlación con la actividad plasmática basal de la renina ni con la relación aldosterona/renina. El nivel basal de aldosterona no se relacionó con el efecto hipotensor de la espironolactona ni de la amilorida.
En el grupo de espironolactona, un participante interrumpió el tratamiento del estudio debido a mareos y lesión renal aguda; en el grupo de amilorida, dos participantes interrumpieron el tratamiento del estudio debido a mareos y uno lo interrumpió debido a hiperkalemia. Solo un participante sufrió un evento adverso grave en el grupo de amilorida, que fue una fractura de tobillo. No se realizó un ajuste de dosis del fármaco en 3 participantes del grupo de espironolactona ni en 2 del grupo de amilorida debido a hiperkalemia.
La tasa general de adherencia al tratamiento fue excelente, con una tasa inferior al 80 % para un participante en cada grupo al final del período de estudio.
Discusión |
En este estudio, la amilorida no fue inferior a la espironolactona en la reducción de la PAS en el hogar después de 12 semanas de tratamiento en participantes con hipertensión resistente al tratamiento. Tampoco fue inferior en términos de tasa de logro de la PAS objetivo después de 12 semanas de tratamiento.
Tanto la espironolactona como la amilorida en dosis bajas mostraron una disminución significativa de la PA, demostrando un excelente perfil de seguridad y tolerabilidad. La espironolactona tendió a mostrar una mayor eficacia con la disminución de la renina y el aumento de la relación aldosterona/renina, mientras que la eficacia de la amilorida fue consistente independientemente del estado renal de renina y aldosterona.
La fisiopatología de la hipertensión resistente se caracteriza por un exceso de aldosterona y retención de líquidos, que no se controlan adecuadamente con diuréticos tiazídicos de máxima tolerancia. En el estudio PATHWAY-2, la eficacia de la espironolactona para reducir la PA se correlacionó con un aumento en la relación aldosterona/renina, un marcador de exceso de volumen. Por lo tanto, la eficacia de la espironolactona puede atribuirse a su capacidad para bloquear el exceso de aldosterona y reducir el volumen de líquido. Sin embargo, puede provocar mala adherencia debido a efectos adversos como hiperkalemia, ginecomastia e irregularidades menstruales.
En base a los resultados de PATHWAY-2, las guías de la Sociedad Europea de Cardiología/Sociedad Europea de Hipertensión de 2018 y 2023 recomendaron el uso de amilorida como alternativa a la espironolactona. Sin embargo, ningún ECA ha comparado directamente la eficacia de ambas. La amilorida es un diurético ahorrador de potasio que inhibe los canales epiteliales de sodio de los túbulos contorneados distales y los conductos colectores del riñón. Estos canales son reguladores clave de la reabsorción de sodio y son importantes para regular la sensibilidad a la sal y la hipertensión sensible a la sal.
Este estudio utilizó dosis más bajas de espironolactona y amilorida, en comparación con las utilizadas en PATHWAY-2, ya que se ha demostrado que la espironolactona en dosis bajas reduce eficazmente la PA y minimiza los efectos adversos. Los resultados mostraron que la espironolactona y la amilorida a dosis bajas tuvieron una excelente eficacia en la reducción de la PA, con un grado de reducción de la PA con espironolactona comparable al del estudio PATHWAY-2. Además, dado que todos los participantes demostraron una buena adherencia al tratamiento y efectos adversos mínimos, la espironolactona y la amilorida a dosis bajas parecen ser opciones de tratamiento viables para la hipertensión resistente, al menos a corto plazo.
Los resultados sugieren que la espironolactona puede ser más eficaz en pacientes con un mayor grado de exceso de aldosterona; sin embargo, la eficacia de la amilorida es independiente de la activación de la aldosterona. Investigaciones adicionales sobre la elección de antihipertensivos según la relación aldosterona/renina basal o la actividad de la renina plasmática podrían mejorar el éxito del tratamiento en la hipertensión resistente. Además, se sabe que el tabaquismo y el aumento del índice de masa corporal activan el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, es interesante observar que en los participantes que fumaban y en aquellos con un índice de masa corporal más alto, la amilorida mostró un mayor efecto reductor de la PA que la espironolactona, posiblemente porque la eficacia de la amilorida puede verse menos afectada por la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona que la de la espironolactona.
Conclusiones |
En este ensayo clínico aleatorizado con participantes con hipertensión resistente verdadera, la amilorida demostró una eficacia no inferior en la reducción de la presión arterial a las 12 semanas en comparación con la espironolactona.