ERS 2024: Desvendando os avanços nas doenças das vias aéreas

O Congresso da Sociedade Respiratória Europeia (ERS) de 2024 foi realizado em Viena, na Áustria. Na assembleia cinco, foram apresentados temas relevantes sobre as doenças da via aérea, como asma, tosse crônica e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Abaixo, Lim e colaboradores (2025) apresentaram um resumo das principais discussões que ocorreram no evento.

Na sessão do simpósio “Remission and response in asthma and COPD”, Dave Singh (Manchester, Reino Unido) discutiu a possibilidade de remissão na DPOC. Usando artrite reumatoide e esclerose múltipla como exemplos, a conclusão foi que os profissionais de saúde devem obter baixa atividade da doença através do acompanhamento de rotina, sintomas mínimos ou não agravantes por meio de estratégias terapêuticas e devem identificar e tratar precocemente os pacientes em risco de DPOC através de programas de extensão de saúde pública.

Resultados dos ECRs NOTUS e BOREAS mostram que o dupilumabe reduziu as taxas anuais de exacerbação (taxa de razão 0,66, IC de 95% 0,54–0,82; p<0,001), e também os sintomas de tosse, falta de ar e catarro na DPOC. Estes resultados indicaram que intervenções farmacológicas, como as terapias biológicas, podem ajudar aos profissionais a alcançarem tanto a baixa atividade da doença quanto o controle dos sintomas num subgrupo de pacientes com DPOC com inflamação do tipo 2 (T2).

No entanto, novas terapias por si só podem não ser suficientes para alcançar a remissão. Sunjaya e colaboradores (2024) demonstraram que a inteligência artificial foi capaz de identificar eficazmente a DPOC a partir da espirometria de cuidados primários, mostrando potencial para o diagnóstico precoce generalizado da doença. No estudo FRONTIER, mais de 60% dos participantes no rastreio do câncer de pulmão receberam um novo diagnóstico de DPOC. O diagnóstico e tratamento precoces são cruciais para retardar a progressão da doença.

Gefapixante (antagonista do receptor P2X3) foi o primeiro tratamento licenciado para tosse crônica na Europa. Entretanto, com a disponibilidade de novos medicamentos para reduzir a atividade da doença, é igualmente importante que as medidas utilizadas para avaliar a sua eficácia sejam otimizadas. Novas análises baseadas na duração do alívio da tosse em vez da sua contagem média mostraram uma correlação substancial com os resultados relatados pelos pacientes. Além disso, novas medidas de frequência e intensidade da tosse sob a forma do Questionário de Gravidade da Tosse de McMaster mostraram boa correlação com a escala visual analógica de gravidade da tosse amplamente utilizada.

Para a asma, quatro componentes-chave foram identificados com base nos quais a remissão da doença poderia ser definida: ausência de sintomas, estabilização da função pulmonar, cessação do uso de corticosteroides orais e acordo compartilhado entre paciente e médico em relação à sua remissão. No entanto, critérios unificados e validados são essenciais, mas permanecem em falta.

Figura 1: Quatro temas principais de remissão em DPOC e asma. Th2: célula T auxiliar tipo 2; IL: interleucina; FEV₁: volume expiratório forçado em 1 s; SABA: Agonista adrenérgico beta-2. Imagem adaptada de Lim e colaboradores (2025).

Na mesma sessão do simpósio, "Remission and response in asthma and COPD", Celeste Porsbjerg (Copenhague, Dinamarca) discutiu o conceito, a viabilidade e o benefício da remissão clínica na asma grave. Apesar de ser uma terminologia ambiciosa, um estudo do Registro Dinamarquês de Asma Grave relatou que a remissão pode ser alcançada em 19% dos pacientes em terapia biológica, usando a cessação de exacerbações e corticosteroides orais, a normalização da função pulmonar (volume expiratório forçado em 1 s (FEV₁) >80%) e uma pontuação de ≤1,5 no Questionário de Controle da Asma de seis questões (ACQ6) como definição de remissão clínica. Dados do mundo real mostraram que a taxa de remissão em pacientes com asma grave em tezepelumabe foi de até 33%, usando uma definição semelhante, exceto para ACQ6 <1,5 e alteração de FEV₁ ≤5%. Em um ambiente de ensaio clínico, essas taxas foram ainda maiores, mesmo com a diminuição gradual de corticosteroides inalados em altas doses, tornando a remissão uma meta de tratamento alcançável.

Preditores para a remissão da asma foram explorados em vários estudos. Notavelmente, doença do refluxo gastroesofágico, histórico de tabagismo, alto índice de massa corporal e o número de características tratáveis foram identificados como barreiras potenciais para alcançar a remissão, sugerindo que uma intervenção direcionada mais precoce pode ser útil nesses pacientes.

Um acordo sobre diretrizes padronizadas, controle de sintomas, metas de função pulmonar para remissão, e a maneira mais eficaz de medir o controle de sintomas ao confrontar comorbidades como a obesidade seria importante para abordar no futuro.

Além do uso de biológicos, estudos de reabilitação pulmonar têm demonstrado resultados clinicamente significativos na asma grave, particularmente no seu controle. Por isso, mais estudos devem ser realizados para investigar se a reabilitação, juntamente com a terapia biológica, poderia aumentar as taxas de remissão.

O papel das alarminas, especificamente a interleucina-33 (IL-33) e a linfopoietina estromal tímica (TSLP), em doenças crónicas das vias aéreas foi amplamente discutido no Congresso ERS 2024, com uma ênfase particular no impacto do tabagismo ativo. Estas alarminas são citocinas derivadas de células epiteliais, endoteliais e estromais, libertadas como um mecanismo de defesa regulador do hospedeiro em resposta a danos causados por infeções virais, helmínticas ou bacterianas, ou em resposta a gatilhos ambientais como alergênicos, cigarro ou poluentes.

A IL-33 é secretada a partir do núcleo das células em resposta a estímulos e pode ser posteriormente processada por proteases para gerar uma forma madura hiperativa que se liga ao seu receptor, denominado de supressão da tumorigenicidade 2 (ST2). Esse processo desencadeia a ativação de cascatas inflamatórias que contribuem para a remodelação das vias aéreas na asma e na DPOC, levando à obstrução, enfisema e função pulmonar comprometida. Embora a expressão de IL-33 esteja aumentada nas células epiteliais das vias aéreas de pacientes com DPOC e asma em comparação com controles saudáveis, estudos mostram que o cigarro tem um efeito supressor. A expressão do gene e da proteína da IL-33 estava diminuída no tecido pulmonar de fumantes ativos com DPOC em comparação com ex-fumantes. Este efeito foi corroborado em modelos de células epiteliais e em medições de expectoração, onde ex-fumantes apresentaram níveis mais elevados de IL-33 do que os ativos em estágios iniciais da DPOC. Contudo, o cigarro também promove a conversão da IL-33 para uma forma oxidada e inativa (IL-33ox) que, em vez de se ligar ao ST2, forma um complexo com outros recetores (RAGE/EGFR), ativando uma via independente de ST2 que leva à metaplasia das células caliciformes e hipersecreção de muco.

Esta complexa interação com o fumo de cigarro pode explicar por que motivo intervenções farmacêuticas que visam a via da IL-33, como o itepekimabe (um anticorpo monoclonal anti-IL-33), demonstraram eficácia na redução de exacerbações agudas e na melhoria da função pulmonar apenas em ex-fumantes com DPOC moderada a grave, e não nos ativos. Outros estudos destacaram que os níveis de IL-33 na expectoração estavam elevados em pacientes com asma granulocítica mista, mas não havia diferença entre pacientes com asma T2-alta e T2-baixa, sugerindo que subgrupos específicos de pacientes podem obter maiores benefícios de tratamentos que visam esta via.

A TSLP é produzida principalmente por células epiteliais basais. Semelhante à IL-33, a sua expressão genética foi menor em fumantes ativos em comparação com ex ou não fumantes, sugerindo que o status tabágico do paciente deve ser considerado ao direcionar a terapia para a TSLP. Um estudo mostrou que o tezepelumab, um anticorpo monoclonal que visa a TSLP, reduziu o aumento de IL-8 (uma citocina pró-inflamatória) secretada por macrófagos após exposição ao cigarro. No estudo de fase 2a COURSE, o tezepelumabe retardou o tempo até à primeira exacerbação em pacientes com DPOC moderada a grave, com um efeito mais pronunciado em pacientes com contagens mais altas de eosinófilos no sangue. Além disso, o tezepelumab reduziu a expressão de mucina 5AC em pacientes com asma, independentemente dos biomarcadores T2.

Os avanços terapêuticos incluíram também novas abordagens, como o tozorakimabe, um anticorpo monoclonal que visa não só a via convencional IL-33–ST2, mas também a via independente de ST2 da IL-33 oxidada. Embora não tenha atingido o seu objetivo primário de melhoria da função pulmonar, no estudo FRONTIER-4, observou-se uma melhoria numérica em pacientes com maior risco de exacerbação e uma redução significativa da obstrução por muco em pacientes com DPOC/bronquite crônica. Adicionalmente, foi apresentado um anticorpo inalado de primeira classe que visa a TSLP (AZD8630/AMG 104), que reduziu significativamente os níveis de óxido nítrico exalado em pacientes com asma moderada a grave.

Em suma, a discussão aprofundou a compreensão dos mecanismos moleculares das alarminas IL-33 e TSLP nas doenças das vias aéreas. Os resultados reforçaram a ideia de que o tabagismo modula significativamente estas vias e que a identificação de subgrupos de pacientes específicos — como ex-fumantes ou aqueles com determinados perfis inflamatórios — é crucial para maximizar os benefícios das novas terapias biológicas.

A busca por novas terapias para a asma e a DPOC inclui abordagens que visam citocinas específicas que não fazem parte da via das alarminas. Uma dessas foca-se na interleucina-5 (IL-5), uma citocina central na inflamação eosinofílica. Um estudo de fase 3a demonstrou a eficácia do depemokimabe, um anticorpo monoclonal anti-IL-5 de ação ultralonga, em pacientes com asma eosinofílica grave. A administração deste medicamento resultou numa redução significativa na taxa anualizada de exacerbações em 52 semanas.

Outra terapia que visa a via da IL-5 é o benralizumabe, um anticorpo monoclonal que se liga ao recetor alfa da IL-5. No ensaio clínico randomizado de fase 2, esse fármaco foi administrado via venosa com dose de 100 mg para tratar exacerbações de asma eosinofílica e/ou de DPOC. Os resultados mostraram que os pacientes tratados com o fármaco tiveram um tempo maior até à falha do tratamento em comparação com aqueles que receberam prednisolona (47 dias versus 39 dias).

No tratamento da DPOC, o dupilumabe tem-se mostrado promissor. Este anticorpo monoclonal bloqueia a sinalização da IL-4 e IL-13. Uma análise de subgrupo do ensaio BOREAS revelou que o medicamento foi eficaz na melhoria da função pulmonar e da qualidade de vida tanto em pacientes com DPOC que tiveram exacerbações durante o tratamento como naqueles que não tiveram, demonstrando que os seus benefícios não se limitam apenas à redução de exacerbações. Adicionalmente, o estudo VESTIGE mostrou que o dupilumabe reduziu a obstrução por muco, ao mesmo tempo que melhorou a função pulmonar ao longo de 24 semanas.

Finalmente, o ensifentrine, um inibidor inalado das enzimas PDE3/4, também apresentou resultados promissores. Uma análise conjunta dos ensaios ENHANCE demonstrou que o tratamento com essa substância durante 24 semanas reduziu a taxa de exacerbações moderadas/graves em pacientes com DPOC, independentemente de terem ou não bronquite crônica.