Ensaios clínicos controlados randomizados de não inferioridade

A maioria dos ensaios randomizados testa se uma intervenção é mais eficaz do que um placebo ou um comparador ativo. No entanto, as agências reguladoras não exigem uma demonstração de superioridade em relação às terapias existentes para obter a aprovação de mercado. Novas intervenções podem ter como objetivo melhorar outros aspectos, como segurança, redução de custos ou conveniência. Nesses casos, os ensaios de não inferioridade ajudam a estabelecer se um novo tratamento é tão eficaz quanto o tratamento padrão.

O planejamento de um ensaio de não inferioridade envolve várias considerações únicas. Um desses pontos, é na formulação da questão da pesquisa. Por exemplo, a questão no estudo BLISTER (Esteroides e Tetraciclinas para Pênfigo Bolhoso), foi: “Em adultos diagnosticados com pênfigo bolhoso, o início do tratamento com doxiciclina oral é não inferior ao tratamento com prednisona oral para controle de bolhas em 6 semanas?” Um design de não inferioridade era sensato porque a prednisona era conhecida por ser eficaz, mas estava associada a um risco substancial de eventos adversos graves. Enquanto isso, a doxiciclina tinha um perfil de segurança mais favorável, e embora sua eficácia fosse incerta, era improvável que fosse mais eficaz do que a prednisona.

O resultado primário em um ensaio de não inferioridade frequentemente mede a eficácia do tratamento em relação à de um controle ativo que é considerado tratamento padrão. Quando dois resultados são importantes (por exemplo, eficácia, segurança), pode-se usar um co-primário. Por exemplo, no ensaio BLISTER, os investigadores o escolheram avaliando a não inferioridade no controle de bolhas e a superioridade em eventos adversos.

Os resultados secundários em ensaios de não inferioridade capturam as potenciais vantagens da nova intervenção. Por exemplo, os investigadores dos ensaios "Dalbavancina para Infecções de Pele Comparado à Vancomicina em uma Resposta Precoce 1 e 2" mostraram que a dalbavancina semanal era não inferior ao tratamento padrão (vancomicina-linezolida diária) para o tratamento de infecções bacterianas agudas de pele. Os pacientes que receberam dalbavancina também tiveram um tratamento de menor duração (ou seja, conveniência) e experimentaram menos eventos adversos relacionados ao tratamento (ou seja, segurança).

Outro elemento crítico nos ensaios de não inferioridade é que eles têm como objetivo determinar se uma intervenção mantém eficácia aceitável em comparação com o controle ativo. Para isso, utilizam a margem de não inferioridade. Esta define o quão pior um novo tratamento pode ser em relação ao controle ativo para ser considerado aceitável na prática clínica, levando em conta outros potenciais benefícios, como segurança ou custo. No entanto, não existe um padrão para essa margem. Por exemplo, no ensaio BLISTER, os autores estabeleceram a margem de não inferioridade após consultar dermatologistas do Reino Unido. Eles aceitaram uma redução relativa de 25% no controle de bolhas, se houvesse pelo menos uma redução relativa de 20% nos efeitos colaterais graves com a doxiciclina.

Sem um padrão-ouro para determinar as margens de não inferioridade, uma ampla gama de margens para ensaios que abordam questões similares é possível. Isso pode levar a ensaios com tamanhos de efeito de tratamento comparáveis a serem interpretados de maneira diferente, dependendo da margem de não inferioridade utilizada.

Uma vantagem dos ensaios de não inferioridade é que, se previamente especificados, eles podem testar tanto para não inferioridade quanto para superioridade. É fácil interpretar os resultados de um ensaio de não inferioridade quando um novo tratamento demonstra superioridade. Também é simples interpretar os resultados quando o novo tratamento é pior do que o controle ativo.

Um novo tratamento pode não ser superior com base em um nível de significância de 5% (P < 0,05), mas pode ser não inferior com base na margem de não inferioridade. Isso pode ser desafiador, pois as interpretações baseadas na significância estatística diferem daquelas baseadas na relevância clínica (como refletido pelas margens de não inferioridade).

Em relação às análises estatísticas, o teste de hipóteses em um ensaio tradicional de superioridade é projetado para rejeitar a hipótese nula, que afirma que os tratamentos não diferem. Em contraste, em um ensaio de não inferioridade é projetado para rejeitar a hipótese nula em que dois tratamentos diferem mais do que uma margem de não inferioridade previamente especificada. A implicação da hipótese nula utilizada em ensaios tradicionais de superioridade é que ela nunca pode ser provada. Em outras palavras, uma diferença não significativa não significa que não há diferença entre os tratamentos; isso indica que a análise não conseguiu rejeitar a hipótese nula. 

A análise por intenção de tratar (ITT) inclui todos os participantes com base no grupo de tratamento ao qual foram randomizados, enquanto a análise por protocolo (PP) inclui apenas os participantes que aderiram ao protocolo de tratamento. Em ensaios de superioridade, a ITT é o método preferido de análise; é uma abordagem mais conservadora e robusta, pois mitiga o viés decorrente da não adesão ao tratamento e da perda de acompanhamento. No entanto, as análises ITT podem ter o efeito oposto em ensaios de não inferioridade, tornando a diferença entre os grupos menor. Isso aumenta a probabilidade de mostrar não inferioridade, particularmente se a não adesão ao protocolo de tratamento for alta. Atualmente, não existe um padrão ouro na análise de ensaios de não inferioridade, portanto, os investigadores devem incluir tanto análises ITT quanto PP e interpretar os resultados de forma holística.

Por fim, o engajamento dos pacientes é particularmente importante na justificativa e no planejamento de ensaios de não inferioridade. Se uma nova intervenção é considerada mais conveniente, deve-se estabelecer evidências sobre as dificuldades que os pacientes enfrentam com o padrão de cuidado antes de iniciar um ensaio. Os mesmos devem contribuir na escolha dos desfechos que medem a aceitabilidade da nova intervenção. Uma nova terapia biológica pode demonstrar não inferioridade com um perfil de segurança favorável, mas os pacientes podem ainda optar pelo padrão de cuidado se o custo for exorbitante ou se exigir injeção. O mais importante é que reflita o nível de eficácia que os pacientes estão dispostos a abrir mão em troca de outros benefícios, e não apenas a opinião dos clínicos.

Em resumo, os ensaios de não inferioridade têm vantagens e limitações distintas. Investigadores e leitores devem estar atentos a como as margens de não inferioridade são estabelecidas, como os ensaios são analisados e como fazer conclusões apropriadas sobre a não inferioridade. Esses geralmente avaliam a eficácia e outras vantagens potenciais da nova intervenção. Devem relatar tanto as análises por intenção de tratar (ITT) quanto as por protocolo (PP) para informar as conclusões sobre a não inferioridade.