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Publicado el 30 de septiembre de 2008

Investigación

El estradiol podría contribuir en la reparación de la lesión isquémica del miocardio

La mejor comprensión de los mecanismos mediados por receptores alfa y beta de estrógenos seguramente se traducirá en nuevas estrategias de terapia posinfarto.

Autor/a: Dres. Dawn B, Bolli R

Fuente: Circulation 114(21):2203-2205, Nov 2006

Los estudios realizados durante las últimas décadas sugieren que las zonas cardíacas infartadas pueden repararse con células progenitoras endógenas o exógenas. De hecho, después del infarto agudo de miocardio (IAM) se movilizan células precursoras endoteliales (CPE) desde la médula ósea hasta la zona de isquemia, donde se establecen; el fenómeno se asocia con mejoría de la perfusión y de la función del ventrículo izquierdo. In vitro, las CPE pueden diferenciarse en células cardíacas pero el efecto beneficioso in vivo se asociaría esencialmente con la neovascularización del miocardio. Dada la importancia de este fenómeno, el objetivo fundamental de la investigación presente consiste en identificar los mecanismos moleculares asociados con estos cambios.

Existen numerosos indicios de que las CPE también cumplen un papel importante en la enfermedad aterosclerótica. Una cantidad baja de CPE formadoras de colonias en la circulación se asocia con mayor puntaje en la valoración de riesgo Framingham y con disfunción del endotelio; además, predice la gravedad de la enfermedad coronaria. Todos estos datos sugieren que las CPE no sólo participan en la reparación tisular sino también en el mantenimiento de la integridad y de la función del endotelio. Los estudios parecen indicar que la mayor reparación tisular, después de la isquemia, podría lograrse mediante el aumento de la movilización y de la funcionalidad de las CPE.

Los estrógenos influyen sobre la reparación del tejido miocárdico a través de numerosos mecanismos. Los efectos genómicos aparecen más lentamente y están mediados por los receptores de estrógenos (RE) alfa y beta que se expresan en el endotelio, en las células del músculo liso vascular y en las células cardíacas. Los RE se encuentran esencialmente en el citosol; después de la unión con el ligando, migran al núcleo donde regulan la transcripción de numerosos genes. La distribución tisular de los 2 RE varía de manera considerable y los efectos que dependen de la señalización después de la activación del RE beta todavía no se comprenden por completo. Los estudios más recientes sugieren que, entre otros efectos, los estrógenos aumentan la producción de las CPE.

Un estudio reciente de seguimiento en ratones, realizado por el equipo del doctor Hamada, mostró que el estradiol ejerce un papel cardioprotector en el contexto del IAM mediante la movilización de las CPE hacia la zona isquémica y la mayor angiogénesis, fenómenos que mejoran la función cardíaca. En el estudio mencionado, ambos RE tendrían una participación distintiva. La acción beneficiosa de los estrógenos es mucho más importante en ratones normales en comparación con animales transgénicos sin RE alfa o sin RE beta (REalfa-/- y REbeta-/-, respectivamente). Por su parte, los animales normales que recibieron médula ósea de animales REalfa-/- o REbeta-/- presentaron menor densidad capilar en la zona marginal del infarto y peor función ventricular. No obstante, la ausencia de REalfa tuvo una influencia mucho más notoria sobre la evolución adversa en comparación con la ausencia de los REbeta.

Se ha observado que las CPE expresan grandes cantidades de ARN mensajero de REalfa y que fundamentalmente fijan estradiol; curiosamente, la expresión del factor de crecimiento vascular endotelial en las CPE desciende de manera considerable en ausencia de REalfa. En conjunto, los datos sugieren que, si bien los 2 receptores participan en la reparación del miocardio mediada por estrógenos, los REalfa son más importantes en todas estas funciones.

Por el momento se desconoce con precisión el papel de los REalfa y de los REbeta en el sistema cardiovascular. En un modelo murino de lesión de carótida, la nueva formación de endotelio mediada por estradiol dependió de la interacción de la hormona con el REalfa. La expresión de estos RE en las CPE podría ser crucial en este contexto. Las mujeres con expresión homocigota del alelo T del polimorfismo PvuII del REalfa muestran riesgo considerablemente más alto de presentar una nueva obstrucción después de la angioplastia coronaria. Además, en comparación con los genotipos CT y TT, el genotipo CC del REalfa se asocia con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, incluso de infarto de miocardio. En conjunto, los hallazgos de diversas investigaciones sugieren que el REalfa es esencial para mantener la homeostasis endotelial.

Por su parte, en un modelo murino de lesión aórtica con balón se comprobó mayor expresión del REbeta que, a su vez, se correlaciona con la magnitud de la calcificación coronaria y de la aterosclerosis en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas. Después de la ligadura de coronaria, los ratones REbeta-/- tienen mayor mortalidad e insuficiencia cardíaca más grave en comparación con los animales normales con la misma lesión. Entonces, es posible que ambos receptores ejerzan funciones importantes –y, tal vez, superpuestas– en el sistema cardiovascular.

La reducción del tamaño del infarto después del tratamiento con estradiol, observada en el trabajo de Hamada y colaboradores, es interesante. Debido a que las células cardíacas expresan los 2 tipos de RE es probable que el estradiol tenga un efecto protector directo; sin embargo, este fenómeno sólo se observó en modelos de obstrucción coronaria temporaria seguida de reperfusión. En el trabajo ya señalado, por el contrario, los autores utilizaron oclusión coronaria permanente, intervención que las células cardíacas no pueden soportar: en ausencia de reperfusión, ninguna terapia es útil. De hecho, en otros estudios que también aplicaron obstrucción coronaria permanente no se detectó un efecto protector con el estradiol. Entonces, añaden los expertos, cabe la posibilidad de que el menor tamaño del infarto en los ratones que recibieron estradiol en el trabajo de Hamada y colaboradores pueda atribuirse a la disminución del remodelamiento ventricular, a la reducción de la apoptosis en las células que sobreviven, a la regeneración de las células cardíacas o a otros procesos, no identificados por el momento. Los hallazgos son muy interesantes y justifican mayor investigación al respecto para dilucidar la biología de los RE e identificar nuevos mecanismos para aliviar las consecuencias del remodelamiento.

También sería importante determinar si las CPE son las únicas células de la médula ósea moduladas por los RE. Las diversas acciones de los estrógenos sobre la médula ósea se conocen desde hace tiempo; muchas de estas células expresan RE y otras, además de las CPE, expresan marcadores de linaje endotelial. Estas células, bajo condiciones apropiadas de cultivo, pueden diferenciarse hacia un fenotipo endotelial. Sin embargo, todavía no se conoce el papel de los RE en la modulación de estos posibles candidatos de neovascularización. Los progenitores que se encuentran en la circulación, con capacidad de diferenciación a células endoteliales, representan una población celular muy heterogénea en términos fenotípicos y funcionales. En el trabajo de Hamada y colaboradores, el estradiol moviliza las CPE a través de la activación de la metaloproteinasa 9 de la matriz, dependiente de la sintetasa de óxido nítrico.

Sin duda, los resultados en conjunto tienen consecuencias clínicas sustanciales. En primer lugar se ha demostrado que el REbeta es la isoforma predominante en la íntima y en la media de las coronarias de mujeres. Sería importante determinar si el número de CPE en sujetos con las distintas variantes de REalfa se correlaciona con la incidencia de eventos adversos cardiovasculares. De confirmarse los hallazgos del estudio de Hamada y colaboradores, es posible que la identificación de la expresión del subtipo de RE en las CPE permita detectar pacientes con más riesgo de eventos coronarios. Una segunda pregunta que surge a partir de los hallazgos señala la utilidad terapéutica del estradiol, después del infarto, especialmente en mujeres posmenopáusicas. Esta pregunta será difícil de contestar, dicen los autores; por ejemplo, se observó que la terapia de reemplazo hormonal en pacientes posmenopáusicas (una estrategia que durante mucho tiempo se creyó protectora en términos cardiovasculares) en realidad se asocia con más riesgo de eventos cardíacos. Empero, no todos los trabajos son coincidentes en este punto y, aun así, en el contexto del IAM, la terapia hormonal podría mejorar la mortalidad. Los hallazgos del trabajo realizado por el grupo de Hamada avalan este concepto y sugieren que, después del infarto, la administración de estradiol podría ser de utilidad.

Existen numerosos indicios que indican que los estrógenos modulan favorablemente la función del endotelio después de la revascularización coronaria con stent. Si el beneficio se relaciona con el patrón de expresión de los RE en las CPE humanas, los moduladores selectivos de los RE podrían ser eficaces en estas situaciones. Por último, cabe destacar que las mujeres premenopáusicas muestran menor riesgo de enfermedad cardiovascular. La exposición prolongada a estrógenos se asocia con mayor expresión de los REalfa y menor expresión de los REbeta en las células endoteliales; por lo tanto, sería interesante determinar si la diferente expresión de los RE en las CPE, en relación con el sexo (mayor expresión del REalfa en mujeres respecto de varones), participa en la protección de las primeras, atribuible a los estrógenos. En resumen, señalan los expertos, a pesar de que se publicaron numerosos trabajos al respecto, el verdadero papel de las CPE circulantes en la reparación endocárdica y cardíaca sigue sin conocerse con exactitud.

El estudio comentado en esta oportunidad es de gran valor, dado que indica que después del infarto se produce la movilización de las CPE hacia el miocardio y que la reparación asociada con estas células está distintivamente regulada por el tipo de RE. La confirmación de estos resultados abrirá la posibilidad de investigar el posible efecto terapéutico de los moduladores selectivos de estrógenos en la reparación del endotelio y del miocardio. En el futuro, concluyen, también deberá determinarse la participación de otras células provenientes de la médula ósea y los eventos moleculares mediante los cuales el estradiol induce la movilización de las CPE.