Eixo pele-cérebro: como o envelhecimento cutâneo impacta a função cognitiva

O envelhecimento da pele vai além de preocupações estéticas e é cada vez mais reconhecido como um fator importante que contribui para o envelhecimento cerebral por meio de mecanismos neuroendócrinos, inflamatórios e neuroquímicos. Tradicionalmente considerada uma barreira periférica, atualmente, a pele reconhecida como um órgão neuroendócrino capaz de se comunicar com o sistema nervoso central (SNC) por meio da secreção de hormônios, sinalização por citocinas e modulação de neurotransmissores. A literatura recente tem começado a formalizar o conceito do eixo pele–cérebro como um sistema de comunicação bidirecional, particularmente nos contextos da psicodermatologia e da neuroimunologia.

Por isso, Yoon e Chung (2025) realizaram uma revisão com objetivo de destacar como fatores extrínsecos, como a radiação ultravioleta (UV), e o envelhecimento intrínseco desregulam a homeostase cutânea e desencadeiam efeitos sistêmicos sobre as funções cerebrais.

O fotoenvelhecimento cutâneo, desencadeado pela exposição crônica às radiações UVA e UVB, é estabelecido como o principal fator extrínseco do envelhecimento da pele, atuando como um gatilho para processos inflamatórios sistêmicos. No nível celular, a radiação UV promove o acúmulo de espécies reativas de oxigênio (EROs), gerando um estresse oxidativo severo que danifica proteínas, lipídios e o DNA mitocondrial. Esse estado oxidativo ativa fatores de transcrição cruciais, como a proteína ativadora-1 (AP-1) e o fator nuclear kappa B (NF-κB), resultando na regulação positiva de metaloproteinases de matriz (MMPs), especificamente MMP-1, MMP-3 e MMP-9. Essas enzimas, por sua vez, degradam componentes estruturais da matriz extracelular (MEC), como as fibras de colágeno tipos I e III e a elastina, resultando clinicamente em afinamento dérmico e perda de elasticidade.

Além dos danos estruturais, a radiação UV compromete a bioenergética celular ao desregular o potencial de membrana mitocondrial e reduzir a produção de adenosita trifosfato (ATP), induzindo a senescência prematura de fibroblastos. Um aspecto fisiopatológico crítico é a indução do "inflammaging", um estado de inflamação crônica de baixo grau e não resolutiva. As EROs e os danos ao DNA estimulam a liberação de padrões moleculares associados ao perigo (DAMPs) pelos queratinócitos, que ativam receptores de reconhecimento de padrão, como os receptores Toll-like (TLRs). Essa sustenta a secreção de citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-1β, IL-6, TNF-α e IL-8, que podem difundir-se para a circulação sistêmica, onde são capazes de promover a neuroinflamação, comprometer a integridade da barreira hematoencefálica (BHE) e, consequentemente, prejudicar a função cognitiva. Portanto, o fotoenvelhecimento não deve ser interpretado apenas como uma preocupação estética, mas como um processo sistêmico com implicações profundas na aceleração do envelhecimento cerebral.

A ativação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) é reconhecida como um mecanismo fundamental que vincula a inflamação periférica à disfunção do SNC. Estudos recentes demonstraram que a pele atua como um órgão neurossensorial periférico capaz de iniciar uma cascata neuroendócrina complexa após a exposição à radiação UV. Nesse cenário, queratinócitos, melanócitos, fibroblastos dérmicos e células do folículo piloso colaboram para produzir o hormônio liberador de corticotrofina (CRH) e peptídeos derivados da proopiomelanocortina (POMC), como o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), promovendo a síntese local de cortisol por meio de um mecanismo análogo ao eixo HPA cutâneo.

Esses neuro-hormônios produzidos na pele podem exercer efeitos locais ou entrar na circulação sistêmica, provocando a ativação do eixo HPA central através de um feedback positivo. Esse ciclo culmina no aumento da secreção de cortisol pelas glândulas adrenais. A sua elevação crônica é particularmente neurotóxica para o hipocampo, que é o centro primordial para o aprendizado e a consolidação da memória. Do ponto de vista mecanístico, o cortisol liga-se aos receptores de glicocorticoides (GRs) nos neurônios hipocampais, desencadeando disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e excitotoxicidade glutamatérgica.

Tais alterações moleculares resultam no comprometimento da neurogênese adulta e na redução da plasticidade sináptica devido à supressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). Além disso, observa-se atrofia dendrítica. Em modelos animais, níveis elevados e sustentados de cortisol sérico foram associados a uma redução significativa de neurônios imaturos (DCX+), confirmando o prejuízo à neurogênese. Em humanos, o excesso prolongado de glicocorticoides foi ligado à atrofia hipocampal, disfunção executiva e um risco elevado de patologias como a Doença de Alzheimer. Portanto, a hipercortisolemia induzida pela exposição UV na pele é um mecanismo sistêmico crucial de propagação de danos neuroinflamatórios e neurodegenerativos.

A sinalização neuroquímica constitui uma via essencial de comunicação no eixo pele-cérebro, onde a exposição à radiação UV modula funções do SNC por meio de diversos neurotransmissores e metabólitos. Um aspecto relevante é que a exposição moderada à radiação UV pode, inicialmente, aprimorar o desempenho cognitivo ao elevar os níveis circulantes de ácido urocânico (UCA) sintetizado na pele. Esse composto possui a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica e ser convertido em glutamato através de uma via biossintética neuronal, o que potencializa a neurotransmissão glutamatérgica no hipocampo e no córtex motor, favorecendo processos de aprendizado e memória.

Entretanto, quando a exposição à radiação UV torna-se crônica, observam-se efeitos prejudiciais à função cognitiva mediadores por mecanismos dopaminérgicos. A irradiação sustentada promove o aumento dos níveis de dopamina não apenas na pele e órgãos periféricos, mas também de forma significativa no hipocampo. Esse fenômeno é acompanhado por alterações transcricionais em genes envolvidos na diferenciação de neurônios dopaminérgicos e pela hiperativação da sinalização dos receptores D1/D5, culminando na redução da plasticidade sináptica e no comprometimento da neurogênese adulta. Pesquisas indicaram que a administração de antagonistas desses receptores pode reverter os prejuízos de memória, implicando a desregulação da dopamina como um fator-chave na disfunção hipocampal induzida pelo estresse cutâneo. Adicionalmente, análises transcriptômicas revelaram que o estresse crônico por UV induz a ativação microglial central, sugerindo uma disrupção neuroimune no hipocampo.

Além da via dopaminérgica, a radiação UV estimula a produção de β-endorfina pelos queratinócitos epidérmicos através da ativação da via POMC mediada pela proteína p53. O consequente aumento desse neurotransmissor foi associado a efeitos de analgesia e comportamentos de reforço ou busca por exposição solar, assemelhando-se a um quadro de “vício”. Outro sinalizador relevante é a norepinefrina, cujos níveis cutâneos aumentam após a irradiação UV e ativam circuitos hipotalâmicos que regulam o apetite e o balanço energético, podendo levar ao aumento da ingestão de alimentos e do peso corporal.

No contexto do eixo pele-cérebro, a utilização de protetores solares é reconhecida como uma estratégia neuroprotetora que transcende a mera intervenção estética, atuando na mitigação da desregulação sistêmica induzida pela radiação ultravioleta. Ao filtrar as radiações UVA e UVB, o produto previne o fotoenvelhecimento, o estresse oxidativo e a inflamação cutânea na sua origem. Mecanisticamente, essa fotoproteção impede a formação de EROs em queratinócitos e fibroblastos dérmicos, bloqueando a ativação a jusante de fatores de transcrição pró-inflamatórios, como o NF-κB e a AP-1. Como consequência direta, observa-se uma inibição na expressão de citocinas pró-inflamatórias (como IL-1β, IL-6 e TNF-α) e de MMPs.

A relevância sistêmica dessa intervenção reside no fato de que, ao evitar o acúmulo de DAMPs e mediadores inflamatórios na pele, o protetor solar reduz a ativação do eixo HPA cutâneo. Esse bloqueio é fundamental para limitar a elevação sistêmica do cortisol, um glicocorticoide que, em níveis cronicamente elevados, contribui para danos no hipocampo e para o declínio cognitivo.

Adicionalmente, embora o protetor solar não module de forma direta a síntese de neurotransmissores, ele auxilia na redução do estresse neuroendócrino no nível cutâneo, o que pode prevenir alterações secundárias em vias centrais envolvidas na memória, regulação do humor e sobrevivência neuronal. Estudos indicaram que o uso consistente de fotoproteção reduz não apenas a inflamação local, mas também os níveis de marcadores circulantes de estresse oxidativo, ambos implicados em processos neurodegenerativos.

O envelhecimento intrínseco da pele compromete a integridade da barreira cutânea e aumenta a perda de água transepidérmica, resultando clinicamente em pele seca. Esse estado de xerose foi associado à secreção elevada de citocinas pró-inflamatórias, como IL-6, IL-8 e TNF-α, que podem transitar para a circulação sistêmica. A presença persistente desses mediadores no sangue contribui para a inflamação sistêmica crônica, um quadro correlacionado à neuroinflamação, ativação microglial e danos neuronais no cérebro envelhecido. Adicionalmente, a pele idosa expressa fatores do fenótipo secretor associado à senescência (SASP), que alimentam a inflamação sistêmica de baixo grau implicada no declínio de ambos os órgãos. Uma barreira cutânea disfuncional facilita ainda a disbiose microbiana e infecções secundárias, que intensificam o estresse inflamatório e a produção de hormônios do estresse. Este estado pode ativar o eixo HPA e comprometer a barreira hematoencefálica, permitindo que citocinas infiltrem o SNC, favorecendo a atrofia hipocampal e a perda de plasticidade sináptica.

Nesse contexto, os emolientes tópicos desempenham um papel que vai além do cuidado dermatológico, atuando na restauração da hidratação e no fortalecimento da barreira lipídica. Evidências de ensaios clínicos randomizados em idosos revelaram que o uso diário de hidratantes foi capaz de reduzir significativamente marcadores inflamatórios sistêmicos, como a IL-6 e a proteína C-reativa, em um curto período de semanas. Além disso, formulações enriquecidas com compostos bioativos vegetais ofereceram propriedades antioxidantes que mitigaram a sinalização de estresse cutâneo. Esses dados fundamentaram uma nova perspectiva clínica: a manutenção da homeostase cutânea por meio de emolientes representa uma estratégia não invasiva e eficaz para mitigar a neuroinflamação e preservar a função cognitiva em populações idosas.

Evidências emergentes consolidaram a pele não apenas como um alvo de sinais neuroendócrinos, mas como um local ativo de síntese do BDNF. Esse modulador é expresso em queratinócitos, melanócitos e fibroblastos dérmicos, podendo atuar por meio de mecanismos autócrinos, parácrinos ou endócrinos, ao entrar na circulação sistêmica e influenciar órgãos distantes, incluindo o cérebro. No entanto, a pele envelhecida exibe uma redução acentuada na expressão de BDNF, um processo impulsionado pelo estresse oxidativo, inflamação crônica e disfunção mitocondrial.

A relevância clínica dessa redução reside no fato de que o BDNF possui a capacidade de atravessar a BHE em ambas as direções. Como os níveis periféricos de BDNF estão positivamente correlacionados com as concentrações centrais e o desempenho cognitivo, a diminuição de sua síntese na pele contribui para a neuroinflamação, atrofia hipocampal e declínio cognitivo em populações idosas. Diante da necessidade de restaurar esses níveis periféricos, investigações com compostos bioativos vegetais, como os flavonoides, revelaram resultados promissores devido às suas propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias.

Especificamente, estudos identificaram que o extrato etanólico de tomate (TEE) e o extrato etanólico de limão (LEE) agem como potencializadores da produção de BDNF tanto em queratinócitos quanto em fibroblastos. Pesquisas in vivo demonstraram que a administração desses extratos aumentou a expressão de BDNF no hipocampo, promoveu a neurogênese e melhorou a função cognitiva em modelos animais envelhecidos, ativando as vias de sinalização ERK/CREB e BDNF/TrkB/ERK. Portanto, a manutenção da homeostase do BDNF cutâneo, seja por meio de tratamentos tópicos antioxidantes ou intervenções dietéticas, surge como uma estratégia inovadora para fortalecer o eixo pele-cérebro e mitigar o envelhecimento neurocognitivo.

Em suma, as descobertas no campo da neurociência dermatológica estabeleceram o eixo pele-cérebro como uma interface bidirecional crítica, onde a pele atua não apenas como uma barreira física, mas como um regulador dinâmico da saúde do SNC. O envelhecimento cutâneo deve ser compreendido como um driver sistêmico de neuroinflamação, desregulação do eixo HPA e desequilíbrios neuroquímicos, culminando no declínio da produção de BDNF derivado da pele. Esses processos convergem para a disfunção do hipocampo, o que demonstra que a deterioração da integridade cutânea tem implicações diretas na aceleração do envelhecimento cerebral e na perda de resiliência cognitiva.

Nesse cenário, a preservação da homeostase cutânea transcende a dermatologia e se posiciona como uma estratégia de neuroproteção viável, acessível e holística. Intervenções rotineiras, como a fotoproteção e o uso de emolientes, mostraram-se eficazes na redução da sinalização de estresse sistêmico e da inflamação crônica, enquanto abordagens inovadoras com extratos vegetais demonstram potencial para restaurar os níveis de neurotrofinas periféricas e melhorar a plasticidade sináptica. Em última análise, a pele reafirma sua função como um órgão neuroendócrino vital que reflete e regula a trajetória do envelhecimento cerebral, tornando o cuidado dermatológico uma peça-chave para promover a longevidade neurocognitiva em populações que envelhecem.