Eficacia y seguridad de baxdrostat

La producción inapropiada de aldosterona elevada en relación con el estado de sodio del paciente es un factor clave en la hipertensión no controlada o resistente y en el daño orgánico mediado por hipertensión. Los antagonistas del receptor de mineralocorticoides (ARMs) pueden bloquear los efectos fisiopatológicos de la aldosterona mediados por el receptor de mineralocorticoides, pero se utilizan poco debido a los efectos adversos dependientes de la dosis. 

Un enfoque terapéutico alternativo es la inhibición directa de la aldosterona sintasa, que cataliza los tres últimos pasos de la biosíntesis de aldosterona. Baxdrostat es un inhibidor de la aldosterona sintasa potente y altamente selectivo, con una vida media plasmática de aproximadamente 30 horas, lo que permite la administración una vez al día.

Aquí se presentan los resultados de un ensayo de fase 3 a largo plazo: BaxHTN.

El ensayo incluyó a hombres y mujeres ≥ 18 años de edad con hipertensión resistente al tratamiento, definida como una presión arterial sistólica (PAS) media en reposo de 140 mmHg a menos de 170 mmHg, medida durante una consulta médica, a pesar del tratamiento con las dosis máximas toleradas de dos fármacos antihipertensivos (para la hipertensión no controlada) o tres o más (para la hipertensión resistente), incluyendo un diurético, durante al menos 4 semanas antes de la selección.

El ensayo constó de cuatro fases secuenciales que se llevaron a cabo durante un total de 52 semanas. Los pacientes se dividieron en dos cohortes según el momento de la aleatorización. Los primeros 450 pacientes asignados aleatoriamente se incluyeron en la cohorte 1 y participaron en las cuatro fases del ensayo. Todos los pacientes asignados aleatoriamente posteriormente se incluyeron en la cohorte 2 y participaron únicamente en las dos primeras fases.

La parte 1 consistió en un período de 12 semanas, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, y constituyó la base de la variable principal de valoración. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1:1 para recibir 1 mg de baxdrostat, 2 mg de baxdrostat o placebo una vez al día.

La parte 2 (semanas 12 a 24) fue una fase abierta de 12 semanas diseñada para recopilar datos de seguridad y que sirvió como período de preinclusión para la parte 3. Los pacientes que recibieron 2 mg de baxdrostat en la parte 1 continuaron el tratamiento, mientras que aquellos que recibieron 1 mg de baxdrostat o placebo fueron sometidos a una segunda aleatorización para recibir 2 mg de baxdrostat o el tratamiento estándar (en una proporción de 4:1 o 1:4, respectivamente).

La parte 3 (semanas 24 a 32) fue una fase de retirada aleatorizada, doble ciego, de 8 semanas de duración. Los pacientes que recibieron 2 mg de baxdrostat en la parte 2 se sometieron a una tercera aleatorización (en una proporción 2:1) para recibir nuevamente 2 mg de baxdrostat o placebo.

La parte 4 (semanas 32 a 52) es una fase abierta de 20 semanas en curso para recopilar datos de seguridad adicionales sobre 2 mg de baxdrostat.

> Características de los pacientes

Desde noviembre de 2023 hasta febrero de 2025 se incluyeron 1109 pacientes en el período de preinclusión con placebo; 796 fueron aleatorizados y 794 recibieron tratamiento (población por intención de tratar modificada) con 1 mg de baxdrostat (264 pacientes), 2 mg de baxdrostat (266 pacientes) o placebo (264 pacientes). Un total de 66 pacientes (8,3 %) interrumpieron el tratamiento durante el período de doble ciego de 12 semanas (parte 1).

Las características clínicas de los pacientes al inicio del estudio fueron similares en todos los grupos del ensayo. La presión arterial media al inicio del estudio fue de 149/87 mmHg en todos los grupos. 

> Criterio de valoración primario

En la semana 12 (final de la parte 1), el tratamiento con baxdrostat a dosis de 1 mg y 2 mg produjo un cambio respecto al valor basal en la media de la PAS en reposo de –14,5 mmHg y –15,7 mmHg, respectivamente, en comparación con un cambio de –5,8 mmHg con placebo.

> Criterios de valoración secundarios

Al inicio del período de retirada aleatorizada de 8 semanas (parte 3, semanas 24 a 32), la PAS media en reposo entre los pacientes asignados aleatoriamente a recibir baxdrostat 2 mg o placebo fue de 133 mmHg. El cambio en la media de la PAS en posición sentada durante el período de retirada aleatorizada fue de –3,7 mmHg con 2 mg de baxdrostat y de +1,4 mmHg con placebo.

En la subpoblación con hipertensión resistente, la diferencia estimada de mínimos cuadrados corregida con placebo en el cambio de la PAS en posición sentada en la semana 12 fue de –9,1 mm Hg con 1 mg de baxdrostat y de –9,8 mm Hg con 2 mg de baxdrostat. Para la PAD en posición sentada, la diferencia media estimada por mínimos cuadrados, corregida con placebo, en la semana 12 fue de –3,3 mmHg con 1 mg de baxdrostat y de –3,9 mmHg con 2 mg de baxdrostat.

El porcentaje de pacientes con una PAS en posición sentada controlada (<130 mmHg) en la semana 12 fue del 39,4 % con 1 mg de baxdrostat, del 40 % con 2 mg de baxdrostat y del 18,7 % con placebo.

> Seguridad

Durante la parte 1 se produjo una muerte en el grupo placebo. Se produjeron eventos adversos graves en 5 pacientes (1,9 %) con 1 mg de baxdrostat, en 9 pacientes (3,4 %) con 2 mg de baxdrostat y en 7 pacientes (2,7 %) con placebo. Se produjeron eventos adversos en 125 pacientes (47,3 %) con 1 mg de baxdrostat, en 119 pacientes (44,7 %) con 2 mg de baxdrostat, y en 109 pacientes (41,3 %) con placebo. La mayoría de los eventos adversos fueron leves; los más comunes fueron hiperpotasemia, hiponatremia, hipotensión, espasmos musculares y mareo. No se notificaron casos de insuficiencia suprarrenal.

Se registraron niveles séricos de potasio superiores a 6,0 mmol/L en 6 de 262 pacientes (2,3 %) tratados con 1 mg de baxdrostat, en 8 de 263 pacientes (3 %) tratados con 2 mg de baxdrostat y en 1 de 262 pacientes (0,4 %) tratados con placebo. Se notificó intervención clínica debido a hiperpotasemia (un evento adverso de especial interés) en 7 de 264 pacientes (2,7 %) con baxdrostat 1 mg, en 21 de 266 pacientes (7,9 %) con baxdrostat 2 mg y en ningún paciente con placebo.

Se notificó hiponatremia (nivel de sodio <135 mmol/L) en 49 de 256 pacientes (19,1 %) con 1 mg de baxdrostat, en 59 de 259 pacientes (22,8 %) con 2 mg de baxdrostat y en 18 de 256 pacientes (7 %) con placebo; niveles de sodio inferiores a 132 mmol/L —un límite inferior que podría generar preocupación clínica— se observaron en 15 de 261 pacientes (5,7 %) con 1 mg de baxdrostat, en 21 de 263 pacientes (8 %) con 2 mg de baxdrostat y en 3 de 261 pacientes (1,1 %) con placebo hasta la semana 12.

El cambio medio en la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) desde el inicio hasta la semana 12 fue de –7,0 ± 12,8 ml por minuto por 1,73 m² de superficie corporal con 1 mg de baxdrostat, –6,9 ± 12,4 ml por minuto por 1,73 m² con 2 mg de baxdrostat y –0,1 ± 8,6 ml por minuto por 1,73 m² con placebo. Se observó un cambio del 30 % o más en la TFGe durante el tratamiento en el 12,6 % de los pacientes tratados con 1 mg de baxdrostat, en el 15,6 % con 2 mg de baxdrostat y en el 1,5 % con placebo.

En pacientes con hipertensión no controlada o resistente, la adición de dosis diarias de 1 mg o 2 mg de baxdrostat a la medicación antihipertensiva de base produjo diferencias con respecto al placebo en la PAS en reposo de −8,7 mmHg y −9,8 mmHg, respectivamente, tras 12 semanas de tratamiento. Los cambios en la presión arterial fueron similares en subgrupos preespecificados, lo que sugiere un rol importante de la aldosterona desregulada en la fisiopatología tanto de la hipertensión no controlada como resistente, junto con una población potencialmente más amplia de pacientes con hipertensión.

Estudios previos demostraron que reducciones de 5 a 10 mmHg en la PAS se asocian con un menor riesgo de enfermedad cardiovascular y muerte. Los efectos hipotensores de baxdrostat en el presente ensayo fueron congruentes con los reportados para lorundrostat, otro inhibidor de la aldosterona sintasa.

En este ensayo, los datos de seguridad a las 12 semanas con baxdrostat fueron generalmente coherentes con los hallazgos de los ensayos clínicos de lorundrostat. El porcentaje de pacientes con eventos adversos graves fue bajo y similar en todos los grupos de tratamiento. La hiperpotasemia y la hiponatremia ocurrieron con mayor frecuencia en los grupos de baxdrostat que en el grupo placebo, pero la incidencia de hiperpotasemia que condujo a la interrupción del tratamiento fue baja, al igual que la incidencia de mediciones de potasio superiores a 6,0 mmol/L.

Este ensayo presenta ciertas limitaciones. La presión arterial ambulatoria se midió solo en un pequeño número de pacientes. Los porcentajes de mujeres y pacientes de raza negra con hipertensión que se inscribieron en el ensayo fueron inferiores al porcentaje del mundo real. Finalmente, la adherencia al tratamiento no se midió directamente mediante métodos objetivos. 

Los autores observaron que, en una amplia población de pacientes con hipertensión resistente o no controlada, la adición de baxdrostat al tratamiento antihipertensivo de base produjo una reducción de la presión arterial sistólica en reposo a las 12 semanas en comparación con el placebo.

 Resumen objetivo: Dra. Alejandra Coarasa