Eficácia e segurança do tratamento ambulatório sem antibióticos na diverticulite aguda leve

A incidência de diverticulite está aumentando: cerca de 30% da população com mais de 45 anos de idade e 60% daqueles com mais de 85 anos têm divertículos. Aproximadamente 10–25% desses pacientes terão um episódio de diverticulite aguda (DA) em algum momento de sua vida.¹

A DA é uma das razões mais prevalentes para consulta em departamentos de emergência (DE) nos países ocidentais.² No entanto, 75% desses episódios não são complicados e a maioria terá bons resultados com o tratamento conservador.³

Desde sua descrição inicial, o tratamento da DA não teve uma base científica sólida; tem consistido em internação hospitalar e antibióticos, assumindo etiologia infecciosa.³ Nos últimos anos, 2 ensaios clínicos randomizados não mostraram benefício dos antibióticos no tratamento da DA não complicada em pacientes hospitalizados.^4,5

Esses estudos não encontraram diferenças significativas em relação ao tempo de recuperação, complicações, recorrências e necessidade de cirurgia, entre os grupos com ou sem antibioticoterapia, e também sugeriram que os antibióticos poderiam ser omitidos em pacientes com primeiro episódio de DA sem complicações.

Da mesma forma, muitas revisões sistemáticas e metanálises apoiam o tratamento não antibiótico de DA não complicada^6,7 e - de fato - essa abordagem está incluída nas Diretrizes da Sociedade Americana de Cirurgiões do Cólon e Retal.⁸

O tratamento ambulatorial da DA não complicada tem se mostrado seguro e eficaz.⁹ Nenhuma diferença foi relatada em relação à falha do tratamento, e o custo total do atendimento médico por episódio é menor no grupo ambulatorial.

O objetivo principal foi verificar se os pacientes em tratamento ambulatorial com e sem antibióticos poderiam apresentar diferenças nas taxas de internação. Os objetivos secundários eram analisar as diferenças em relação a:

1. Repetição de consultas por DA (e seus motivos);
2. Controle da dor em momentos distintos; e
3. Taxa de complicações

Um desenho de não inferioridade foi escolhido para o estudo no pressuposto de que o novo regime de tratamento ambulatorial sem antibióticos pode não ser inferior ao tratamento com antibióticos padrão e admissão hospitalar.

> Desenho do estudo

O estudo DINAMO é um ensaio clínico multicêntrico, prospectivo, aberto, de não inferioridade, controlado e randomizado,¹⁰ com abordagem por intenção de tratar e alocação paralela, e com a participação de 15 unidades cirúrgicas colorretais, em hospitais secundários e terciários agudos na Catalunha (Espanha). Todas as instituições pertencem ao Sistema de Atenção ao Público da Espanha.

O ensaio foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque, sétima revisão,¹¹ os Itens do Protocolo Padrão para Ensaios Clínicos (SPIRIT 2013)¹² e as leis e regulamentos espanhóis para pesquisa biomédica. A autorização foi obtida da Agência Espanhola de Medicamentos e Produtos de Saúde (AEMPS).

O protocolo do estudo, as informações do paciente e os documentos de consentimento informado foram aprovados pelos comitês de ética de todos os centros participantes, de acordo com o Real Decreto 1990/2015 de 4 de dezembro.

O ensaio foi registrado no banco de dados ClinicalTrials.gov (ID: NCT02785549) e no banco de dados do Registro de Ensaios Clínicos da UE (EudraCT, n ° 2016-001596-75). O protocolo do estudo foi previamente publicado pela equipe médica.¹⁰

> Participantes

Critérios de inclusão: idade entre 18 e 80 anos, estágio 0 DA observado na tomografia computadorizada (TC), de acordo com a classificação de Neff modificada, ausência de episódio de DA nos últimos 3 meses, sem tratamento antibiótico por qualquer motivo nas últimos 2 semanas, sem comorbidades significativas, imunocompetência, consentimento informado por escrito, capacidade cognitiva adequada, suporte familiar adequado, bom controle dos sintomas no PS e um máximo de 1 dos seguintes: T ≥ 38ºC, T <36ºC, L> 12.000/µL , L <4000/µL, HR> 90/min, FR> 20/min, CRP> 15 mg/dL. (T: temperatura. L: leucócitos. HR: frequência cardíaca. RF: frequência respiratória. PCR: proteína C reativa).

Critérios de exclusão: mulher grávida ou amamentando, idade <18 ou> 80 anos, alergia a qualquer um dos medicamentos do estudo, DA grau I ou superior da classificação de Neff, episódio de DA nos últimos 3 meses, tratamento com antibióticos por qualquer motivo nas últimos 2 semanas, presença de comorbidades significativas, imunossupressão, ausência de consentimento informado por escrito do paciente, capacidade cognitiva inadequada, suporte familiar inadequado, controle insuficiente dos sintomas no DE (escala visual analógica [VAS] ≥ 5) e/ou síndrome da resposta inflamatória sistêmica.

Comorbidades significativas foram definidas como diabetes mellitus organicamente comprometida (retinopatia, angiopatia, nefropatia), atendimento de emergência para um evento cardiogênico nos últimos 3 meses (infarto agudo do miocárdio, angina, insuficiência cardíaca), descompensação de doença hepática crônica nos últimos 3 meses (Criança ≥ B) e doença renal em estágio terminal.

Imunocompetência foi definida como a ausência e a imunodepressão como a presença de qualquer um dos seguintes: doença neoplásica ativa, doença maligna hematológica, vírus da imunodeficiência humana com baixa contagem de CD4+ (SIDA), tratamento prolongado com corticoides, terapia imunossupressora, transplante e imunodeficiência genética.

 "Capacidade cognitiva adequada" foi definida como a capacidade de ler e compreender a descrição do estudo e assinar um consentimento informado. O "apoio familiar" foi definido como "adequado", quando o paciente contava com alguém capaz de cuidar dele e prestar a ajuda necessária.

O diagnóstico de DA foi feito por TC e foi aplicada a classificação de Neff modificada (mNeff).^13-15 Todos os pacientes elegíveis que não foram incluídos no estudo foram registrados e os motivos para sua não participação foram explicados de acordo com a declaração dos Padrões Consolidados para Relatórios de Ensaios, para estudos randomizados de não inferioridade e equivalência.¹⁶

> Randomização e mascaramento

Os pacientes que compareceram ao pronto-socorro com quadro clínico compatível com DA, foram submetidos a exame de sangue e tomografia computadorizada de abdome. Uma vez confirmado o diagnóstico de DA leve (grau 0 mNeff), os pacientes que atenderam aos critérios de inclusão foram convidados a participar do estudo.

Ao concordar em participar, eles deram seu consentimento por escrito assinando um documento de consentimento informado padronizado e foram randomizados para um dos 2 braços do estudo com uma taxa de alocação de 1: 1.

Os pacientes foram randomizados após controle bem-sucedido dos sintomas no pronto-socorro. O estudo foi aberto e não houve mascaramento de pacientes ou cirurgiões. Na fase de projeto, a possibilidade de conduzir um ensaio simples-cego de antibiótico versus placebo foi considerada, mas essa opção foi rejeitada devido ao desenho multicêntrico do estudo.

> Procedimentos

No ramo experimental (grupo sem antibióticos [ATB]), os pacientes receberam tratamento antiinflamatório e sintomático, com 600 mg/8 h de ibuprofeno, alternados com 1 g/8 h de paracetamol. No grupo controle (grupo ATB), os pacientes foram tratados com amoxicilina/ ácido clavulânico 875/125 mg/8 h, além do mesmo tratamento antiinflamatório e sintomático (AINEs).

O tratamento médico começou no pronto-socorro. A via de administração foi intravenosa no PS e oral na alta. Os pacientes receberam alta com tratamento médico e recomendações dietéticas quando obtiveram bom controle sintomático no PS. Se um bom controle dos sintomas não fosse alcançado após um máximo de 24 horas de observação no pronto-socorro, os pacientes eram admitidos para tratamento intravenoso e, portanto, não entravam no estudo. A duração do tratamento médico (com e sem ATB) foi de 7 dias.

> Resultados

Os 2 grupos foram submetidos aos mesmos controles clínicos 2, 7, 30 e 90 dias após o episódio, realizados por cirurgiões da unidade de coloproctologia. Em cada controle foi realizada avaliação geral por exame físico, acompanhamento da evolução clínica e controle da adesão ao tratamento.

O grau de dor foi registrado em cada controle usando um VAS (0-10). Se, a qualquer momento, fosse detectada piora ou controle inadequado dos sintomas, o paciente era encaminhado ao PS. Os pacientes também consultavam o PS se, de acordo com seus próprios critérios e com base nas informações recebidas, apresentassem algum sinal de alerta (temperatura> 38ºC ou controle sintomático insuficiente).

No caso de uma visita repetida ao DE, os exames de sangue e tomografia eram repetidos. O mesmo acompanhamento foi mantido. O algoritmo do protocolo recomendado pelos pesquisadores, para selecionar o tratamento mais adequado no caso de uma consulta repetida, foi descrito no protocolo do estudo.¹⁰

> Tamanho da amostra

Com base nos resultados de um estudo anterior dos autores, o tamanho da amostra foi calculado tomando a internação como principal fator.¹⁴

Uma margem de não inferioridade de 7% (D) para ambos os grupos (ATB e sem ATB), com base em seu estudo anterior de tratamento ambulatorial para DA, que obteve uma taxa de sucesso de 93%.¹⁴

Foi utilizado um poder estatístico de 80% e um nível de significância de um lado de 0,025. Com uma perda estimada de pacientes em 10%, concluiu-se que era necessário um tamanho de amostra de 230 pacientes para cada braço do estudo.

> Análise estatística

O desfecho primário foi a análise por intenção de tratar e por protocolo, uma vez que todos os pacientes randomizados receberam tratamento. A descrição dos fatores e a análise estatística foram realizadas por meio do programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, IL), versão 26.

As variáveis ​​quantitativas foram descritas por meio de valores médios e desvio padrão, quando a distribuição foi considerada normal (teste de Kolmogorov-Smirnof), caso contrário, foram utilizados valores de mediana e intervalo interquartil (IQR). As variáveis ​​categóricas foram descritas em números absolutos e percentuais.

A análise estatística univariada das variáveis ​​quantitativas, com grupos independentes, foi realizada por meio do teste t de Student, caso estivessem reunidas as condições para sua aplicação; caso contrário, o teste U de Mann-Whitney foi aplicado. Para variáveis ​​categóricas, foi usado o teste c² de Pearson. Os resultados dos testes estatísticos são apresentados com intervalo de confiança (IC) de 95%, quando possível.

A significância estatística foi estabelecida com um valor de P inferior a 0,05. Um IC de 95% da diferença foi determinado para o desfecho primário (nível α de 5% do lado 1). Portanto, chegou-se à conclusão de não inferioridade se o limite inferior desse intervalo estivesse abaixo do limite de não inferioridade (D = 7).

O fator de repetição da consulta no DE foi analisado com o método de estimação de Kaplan-Meier e o teste de log-rank.

> Fluxo de participantes e recrutamento

De novembro de 2016 a janeiro de 2020, 849 pacientes com diagnóstico de DA leve (grau 0 mNeff)¹³ foram atendidos nos PSs dos hospitais participantes do estudo.

Randomizou-se quatrocentos e oitenta pacientes com DA que preencheram os critérios de inclusão para o grupo sem ATB (n = 242) e para o grupo ATB (n = 238). Nas características basais, não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos, exceto nos valores de PCR, mas não foram clinicamente relevantes.

> Objetivo principal: admissão hospitalar

A repetição das consultas de DE resultou em 22/480 (4,6%) internações: 14/238 (5,8%) no grupo ATB e 8/242 (3,3%) no grupo sem ATB, com diferença de 2,58% (95 % CI: 6,32-1,17), (P = 0,19). O grupo sem ATB apresentou não inferioridade quando comparado ao grupo ATB, com D <7%.

A maioria das admissões foi baseada nas recomendações do protocolo do estudo em visitas repetidas. No entanto, a decisão final sobre a admissão foi tomada pelos médicos.

Todos os pacientes que repetiram a consulta no pronto-socorro foram submetidos a TC abdominal. No grupo ATB, dos 14 pacientes internados para internação, 78,6% (11/14) apresentavam DA leve grau 0 mNeff e 21,4% (3/14) grau Ib. No grupo sem ATB, dos 8 pacientes internados para internação, 87,5% (7/8) apresentavam AD grau 0 mNeff e 12,5% (1/8) grau Ia.

No grupo ATB, o mesmo antibiótico, amoxicilina/ácido clavulânico, foi mantido em 57,1% (8/14), embora nos demais 42,8% (6/14) o espectro do antibiótico tenha sido ampliado. No grupo sem ATB, todos os pacientes internados foram tratados com amoxicilina/ácido clavulânico. A duração mediana da admissão foi de 5 dias no grupo ATB (IQR: 3 dias) e 2,5 dias no grupo não ATB (IQR: 3 dias) (P = 0,002), uma diferença estatisticamente significativa. Nenhum dos pacientes em ambos os grupos necessitou de cirurgia de emergência.

> Objetivos secundários

• Repetição da consulta

Durante o período do estudo, 447 pacientes não retornaram ao pronto-socorro. No entanto, foram registradas 40/480 (8,3%) repetições, correspondendo a 33 pacientes: 16/238 (6,72%) no grupo ATB e 17/242 (7,02%) no grupo sem ATB (diferença de médias: -0,3; IC 95%: 4,22 a -4,83).

Um total de 29 pacientes voltaram a se consultar novamente uma vez (14 do grupo ATB e 14 sem o grupo ATB), 2 pacientes duas vezes (ambos do grupo não ATB), 1 paciente do grupo ATB 3 vezes e outro do grupo ATB 4 vezes.

No grupo ATB, foram registradas 21 repetições correspondendo a 16 pacientes, e no grupo sem ATB, 19 repetições correspondendo a 17 pacientes. Os exames complementares não demonstraram piora em 11 de 19 (57,9%) dos pacientes e os pacientes puderam continuar com o mesmo tratamento (ou seja, AINES em regime ambulatorial).

Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos em nenhum dos pacientes que repetiram a consulta no DE.

Curiosamente, houve mais internações no grupo ATB (14/21, 66%) do que no grupo sem ATB (8/19, 42,1%). Uma mudança terapêutica (começando com tratamento com antibióticos ou ampliando o espectro) foi necessária em 6 de 21 (28,5%) pacientes no grupo ATB, e em 8 de 19 (42,1%) pacientes no grupo não ATB, embora as diferenças não foram estatisticamente significativas.

O tempo médio para repetir a visita foi de 17 dias no grupo ATB (IC 95%: 0 a 36,4) e 13 dias no grupo sem ATB (IC 95%: 4,5 a 25,5), sem diferenças estatisticamente significativas em o teste de log-rank (P = 0,82).

• Seguimento, controle de dor e recuperação

Ao final do período de estudo, houve 22/238 (9,2%) perdas de seguimento no grupo ATB e 19/242 (7,9%) no grupo não ATB.

As análises realizadas nos demais pacientes não mostraram diferenças estatisticamente significantes entre os grupos, quanto à evolução clínica, controle da dor e consulta ao DE por indicação do médico. Aos 30 dias de seguimento, 212/216 pacientes do grupo ATB (98,1%) e 218/233 do grupo sem ATB (97,7%) apresentaram boa evolução clínica e alimentação normal.

Os pacientes do grupo ATB apresentaram maior grau de dor no controle no 2º dia, 13/230 (5,7%) vs 5/221 (2,3%) do grupo sem ATB (diferença de médias 3,38; IC 95%: 6,96 a -0,18). Os pacientes do grupo sem ATB apresentaram escores de dor mais altos nos controles posteriores, mas a diferença não foi estatisticamente significativa.

• Complicações

Nenhum paciente em nenhum dos grupos necessitou de cirurgia de emergência durante o período do estudo.

A doença diverticular é altamente prevalente, especialmente no mundo ocidental, e entre 15% e 20% da população com diverticulose apresentará DA complicada.¹ Três quartos dos casos de DA são leves.²

O estudo que é o padrão ouro para DA, além da história médica e do exame físico, é a TC [3], que permite o diagnóstico diferencial e a classificação ideal. No presente estudo, a classificação de Neff, modificada pela incorporação do subestágio Ia, foi utilizada para caracterizar DA com pneumoperitônio localizado.¹³ Essa classificação permitiu diferenciar os estágios iniciais da DA e estabelecer um tratamento adequado para cada estágio.

A “internação” foi considerada como o principal fator, pois permitiu avaliar a segurança do atendimento ambulatorial e a probabilidade de falha do tratamento na DA leve.

A margem delta foi baseada nos resultados de um estudo anterior dos autores, que alcançou uma taxa de sucesso de 93% com o protocolo ambulatorial, para o tratamento da DA não complicada.¹⁴. As doses e a duração do tratamento nos 2 braços (grupo ATB: antibiótico e grupo sem ATB: antiinflamatório) foram prescritos usando protocolos de tratamento ambulatorial no grupo ATB aplicados em estudos anteriores.^14-15

Dois ensaios clínicos randomizados já relataram tratamento sem antibióticos para DA não complicada,^4,5 mas nenhum foi realizado em regime ambulatorial. Com acompanhamento de 12 meses, Daniels et al. e Chabok et al.⁵, demonstraram que o tratamento sem antibióticos não agrava complicações, recorrência dos casos ou retardo na recuperação total. Portanto, no estudo, um seguimento superior a 90 dias foi considerado desnecessário para estimar o tempo de recuperação.

Os resultados do presente regime de tratamento ambulatorial mostraram que é uma opção eficaz e segura. Dezesseis de 238 pacientes (6,72%) no grupo ATB consultou novamente no DE, em comparação com 17/242 (7,02%) no grupo sem ATB; e 14 de 238 (5,8%) no grupo com ATB necessitaram de hospitalização, em comparação com 8 de 242 (3,3%) no grupo sem ATB; as diferenças não foram estatisticamente significativas e os IC de 95% estiveram longe da margem de não inferioridade. Esses resultados são semelhantes aos registrados no estudo DIVER.¹⁰

Nesse estudo, o desfecho primário foi a falha do tratamento, que foi registrada em 4 de 66 pacientes (6,1%) no grupo de admissão e em 3 de 66 (4,5%) no grupo ambulatorial (P = 0,619). O número total de admissões no presente estudo foi de 22/480 (4,6%), semelhante às taxas do estudo DIVER⁸ (6,1%) e de estudos anteriores dos autores (64 / 68,6%).¹³

As 40 visitas de repetição no DE (uma taxa de 8,3%) foram distribuídas uniformemente entre os 2 grupos: 21 (8,8%) no grupo ATB e 19 (7,8%) no grupo sem ATB. Em todos os casos, foram realizados testes analíticos e tomografia computadorizada de controle para descartar piora. O controle insuficiente dos sintomas foi registrado em 21/12 (57,1%) no grupo com ATB e em 19/11 (57,9%) no grupo sem ATB.

No grupo sem ATB, o mesmo antibiótico foi mantido em todos os casos e administrado intra-hospitalar em 5 ocasiões; todos esses casos do grupo sem ATB receberam alta novamente com tratamento antiinflamatório. Piora analítica ou radiológica foi detectada em 9/21 (42,9%) no grupo com ATB e em 8/19 (42,1%) no grupo sem ATB.

No grupo ATB todos os pacientes foram internados: em 3 casos o mesmo tratamento foi mantido e nos outros 6 foi alterado para um antibiótico mais potente.

No grupo sem ATB, os 8 casos foram admitidos e o tratamento com antibióticos foi iniciado. Apenas 3 pacientes do grupo ATB apresentaram deterioração radiológica para grau Ib da classificação mNeff, e 1 paciente do grupo sem ATB evoluiu para grau Ia mNeff na TC de controle, no momento da consulta.

Nenhum dos pacientes que consultou necessitou de cirurgia de emergência ou qualquer outra medida além da admissão ou troca de antibiótico. Por esse motivo, os autores deste trabalho podem afirmar que o protocolo de ação descrito no estudo DINAMO é seguro e não representa um risco aumentado.

Nenhum dos controles de acompanhamento ambulatorial atingiu o limite de não inferioridade para encaminhamento do paciente. Além disso, não houve diferenças entre os grupos quanto ao controle da dor em até 90 dias, nem em relação à evolução clínica.

A principal limitação deste estudo é o número significativo de pacientes excluídos, devido à aplicação de rígidos critérios de seleção. Essa alta proporção deveu-se ao fato de os pacientes precisarem poder ser selecionados para tratamento ambulatorial e, portanto, para garantir altos níveis de segurança, critérios restritivos tiveram que ser aplicados.

O estudo DIABOLO⁴ também excluiu um grande número de pacientes: 323 de 893 candidatos potenciais (36,2%). Além disso, uma vez que os médicos no estudo estiveram envolvidos nas decisões relacionadas à admissão hospitalar (o principal fator para o resultado), também pode haver algum viés do observador/seleção. Outra limitação é a falta de uso de placebo. No entanto, a alta complexidade para seu controle, em um estudo multicêntrico, levou os autores a rejeitarem esse procedimento.

É verdade também que algumas diretrizes, como as da American Society of Colon and Rectum Surgeons,⁸ já aceitaram o não uso de antibióticos em pacientes saudáveis ​​com diverticulite não complicada.

Alguns outros estudos¹⁶ também realizaram tratamento ambulatorial sem antibióticos para DA. No entanto, a pesquisa descrita no presente trabalho é o primeiro estudo multicêntrico prospectivo e randomizado, realizado para tentar demonstrar a não inferioridade do tratamento sem antibióticos para diverticulite leve.

Os autores acreditam que seus resultados podem ser extrapolados para populações de qualquer tipo e que episódios de DA não complicados podem ser tratados ambulatorialmente e sem antibióticos, desde que sejam aplicados critérios clínicos e radiológicos bem definidos.

Comentário e resumo objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi