Ecos de la V Jornada Antioxidantes y Calidad de Vida

Existen varias causas por las cuales las LDL pequeñas y densas son más aterogénicas. En primer lugar estas LDL son más susceptibles a la oxidación y como son pequeñas, su permeabilidad vascular es mayor y pasan más fácilmente la barrera endotelial e ingresan al subendotelio donde son parcialmente oxidadas por las especies reactivas del oxígeno. La resistencia de las moléculas de LDL a la oxidación depende en parte de la cantidad de antioxidantes que posean en su molécula, también depende de la disponibilidad de moléculas de HDL que se encuentren en el endotelio. Por su pequeño tamaño las HDL pasan con mucha facilidad la barrera endotelial. No necesariamente debe haber una injuria funcional del endotelio para que las LDL pequeñas y densas lo atraviesen.

Otro aspecto que determina que las LDL pequeñas y densas sean más oxidables está dado por la conformación de la ApoB. La ApoB pertenece a la familia de las apoproteínas que son importantes no solo para el mantenimiento de la integridad estructural de las lipoproteínas y por lo tanto facilitar la solubilidad de los lípidos, sino también por su participación para que la lipoproteína sea reconocida por el receptor específico y por la regulación de ciertas enzimas en el metabolismo de las lipoproteínas. Cuando una molécula es más pequeña y tiene una sola copia de ApoB como sucede con todas las LDL, entonces la ApoB se distribuye de otra manera y aumenta su carga negativa en la superficie. Este cambio de conformación de la ApoB la hace más proclive a las modificaciones oxidativas.

Al tratarse de una LDL atípica disminuye su afinidad con los receptores LDL y además hay una asociación con la resistencia a la insulina o sea que se halla aumentada en el denominado síndrome metabólico. La LDL oxidada (OXLDL) puede seguir 2 vías alternativas, una de ellas es que reingrese a la circulación sanguínea en cuyo caso existe en concentraciones bajas pero que pueden ser determinadas por métodos de laboratorio. Las OXLDL que permanecen en el endotelio activan la expresión de una serie de moléculas proinflamatorias que movilizan a los monocitos los cuales desde la circulación penetran en el endotelio hacia el subendotelio y se transforman en macrófagos. Estas células tienen receptores específicos (LOX-1) para la OXLDL y la fagocitan. Este es un fenómeno que carece de autoregulación y por lo tanto el citoplasma de estos macrófagos queda repleto de moléculas de OXLDL y pasan a transformarse en células espumosas que se aglutinan y forman el núcleo de la placa ateromatosa.

Cuando la LDL atraviesa el endotelio e ingresa al espacio subendotelial sus ácidos grasos y la ApoB son oxidados por los radicales libres del oxígeno. En estas circunstancias, la OXLDL incorpora en su molécula a una fosfolipasa 2, enzima que hidroliza los fosfolípidos fosfatidilcolina y lisofosfatidilcolina, lo que genera modificaciones químicas en la molécula de la OXLDL que determina que sea reconocida como una molécula proinflamatoria. Esto resume la famosa hipótesis oxidativa de la ateriosclerosis.

Las estatinas, además de reducir la LDL y aumentar la HDL, poseen otros efectos protectores sobre el endotelio llamados más allá del colesterol o efectos pleiotrópicos. Estos fármacos esencialmente inhiben la regulación de las citoquinas proinflamatorias en gran medida porque aumentan la biodisponibilidad de óxido nítrico.
El perfil lipídico del paciente diabético y del paciente con arteriosclerosis
Hemos estudiado el perfil lipídico de pacientes diabéticos insulina dependientes según la actividad de lipasa hepática utilizando como punto de corte un valor de 4,2 m gli/ml/h. En pacientes diabéticos con actividad de lipasa hepática debajo del punto de corte, se observó que la LDL tenía mayor cantidad de TGC, lo que la hace más vulnerable a la oxidación (Tabla 1).

Tabla 1. Composición química de la LDL en pacientes diabéticos insulina dependientes según el punto de corte de la lipasa hepática.

DID: diabéticos insulina dependientes; LH: lipasa hepática; TGC: triglicéridos.
*: p<0,01

En otro trabajo observamos la susceptibilidad de la oxidación de la LDL in vitro, obtenida de plasma de pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica. A estos pacientes se los dividió en dos poblaciones de igual número según que fueran normolipémicos o dislipémicos. Ambos grupos se compararon entre sí y con un grupo de individuos sanos. La oxidación se determinó a través de la concentración de malondialdehido después de 120 minutos de exposición con cobre iónico. No hubo diferencias significativas entre ambos grupos de pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica, pero ambos presentaron un aumento significativo de la oxidación de la LDL (malondialdehido) respecto a los individuos controles (Tabla 2).

Tabla 2. Susceptibilidad de la LDL a la oxidación in vitro en la enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

ECVA-NL: enfermos cardiovasculares ateroscleróticos normolipémicos;
ECVA-DL: enfermos cardiovasculares ateroscleróticos dislipémicos; MDA: malondialdehido.
*: p < 0,001 versus controles.

En este trabajo también se comprobó un aumento de los TGC en los pacientes con enfermedad cardiovascular. Es importante destacar que cuando los TGC aumentan, todas las lipoproteínas sufren modificaciones y son más vulnerables a la oxidación.
Participación de la HDL contra la oxidación de las lipoproteínas
Desde el estudio Framingham, Castelli y colaboradores establecieron una relación o índice de colesterol total/HDL que es la relación clásica para evaluar la prevalencia de riesgo cardiovascular. Sin embargo, por entonces no se conocía bien cual era la función que desempeña la HDL en el metabolismo de las lipoproteínas.

La primera acción que se le adjudicó a la HDL era su capacidad para transportar la LDL. En esta presentación se hará hincapié sobre la función de la HDL para remover a la OXLDL. Existe una proteína que es transportadora de colesterol esterificado (CETP) y que transfiere lípidos oxidados de la LDL a la HDL, con lo cual impide la oxidación y depósito de la LDL. Una vez en la HDL, los lípidos oxidados son reducidos por la ApoA1 actuando también como antioxidante la fosfolipasa 2 que es otro componente de la molécula de la HDL. El hígado toma más fácilmente los lípidos reducidos de la HDL que los de la LDL y este es un proceso antiaterogénico porque va disminuyendo los lípidos circulantes.

Oxidabilidad de la HDL

La HDL también puede sufrir un proceso de oxidación con lo que pierde su efecto antiaterogénico sobre la LDL, debido a que la HDL oxidada es menos efectiva en promover el transporte inverso del colesterol.
En un estudio que comparó pacientes diabéticos con personas sanas, se utilizaron los TBARS (sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico), la producción de dienos conjugados y  el tiempo de oxidación de la HDL como parámetros de lipoperoxidación.
Los resultados del estudio mostraron que en los pacientes diabéticos la HDL es más oxidable evidenciado por una mayor producción de TBARS, de dienos conjugados y un menor tiempo "lag phase" de oxidación .

Conclusión

A medida que se profundiza la investigación en el campo de las lipoproteínas, se va entendiendo mejor la participación de cada una de ellas en el proceso aterogénico, ya sea para prevenirlo o para acelerarlo. Es probable que en el futuro los estudios de laboratorio determinen también las distintas variedades de LDL ya que cada una tiene una importancia diferente en la progresión de la arteriosclerosis.

En esta presentación se destacaron los siguientes aspectos: hay diferentes tipos de LDL que por su mayor o menor resistencia a la oxidación impactan de distinta manera en la patología arteriosclerótica. En los diabéticos, el perfil lipídico es diferente debido a una mayor concentración de TGC y menor actividad de la lipasa hepática. El otro concepto importante es que la HDL es oxidable y en esos casos pierde su acción protectora sobre las lipoproteínas.