Dos fármacos comunes podrían revertir la enfermedad del hígado graso

La enfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica (MASLD) es actualmente el trastorno hepático más extendido a nivel mundial, afectando aproximadamente a uno de cada tres adultos. Se caracteriza por la acumulación excesiva de grasa dentro de las células hepáticas y un mayor riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular.

Un equipo de investigadores de la Universidad de Barcelona (UB) ha descubierto un enfoque prometedor que podría cambiar la forma en que se trata esta condición. Su estudio, publicado en Pharmacological Research, informa que dos fármacos ya existentes, pemafibrato y telmisartán, redujeron significativamente la acumulación de grasa en modelos animales de enfermedad hepática metabólica.

Los hallazgos también sugieren que el uso conjunto de estos medicamentos podría aliviar el daño hepático al tiempo que reduciría las complicaciones cardiovasculares asociadas. Dado que los tratamientos disponibles para esta enfermedad siguen siendo muy limitados, los resultados apuntan a una opción terapéutica potencialmente más segura y efectiva.

Hasta la fecha, la mayoría de los nuevos compuestos experimentales desarrollados para MASLD han fracasado durante los ensayos clínicos, a menudo debido a preocupaciones de seguridad. Esto ha llevado la atención hacia la reutilización de fármacos, una estrategia que explora nuevos usos para medicamentos ya probados como seguros en humanos.

Este enfoque no solo es más rápido y asequible, sino que también es particularmente valioso para tratar las etapas iniciales, a menudo asintomáticas, de la MASLD.

"Nos hemos centrado en estas fases con el objetivo de prevenir que la enfermedad progrese a etapas más graves. Pero para que un fármaco se utilice en estas etapas iniciales, debe tener un buen perfil de seguridad en humanos", explica Marta Alegret. "Es por eso que hemos estudiado fármacos ya disponibles en el mercado para otras patologías, que han demostrado ser muy seguros y podrían tener un beneficio potencial en el tratamiento de la MASLD", añade.

En este estudio, el equipo evaluó el potencial de dos medicamentos aprobados, administrados por separado y juntos: un agente reductor de lípidos (pemafibrato) y un fármaco antihipertensivo (telmisartán). El primero se comercializa solo en Japón, mientras que el segundo se utiliza ampliamente para la presión arterial alta en varias partes del mundo. Ambos se recetan para reducir el riesgo cardiovascular.

"La mortalidad por causas cardiovasculares es significativa en pacientes con MASLD, y a menudo estos pacientes también presentan estos dos factores de riesgo juntos", enfatiza Alegret.

Para confirmar la eficacia de los fármacos y explorar su mecanismo de acción, los investigadores los aplicaron a un modelo de rata de la enfermedad y, posteriormente, a un modelo de larva de pez cebra. "En los últimos años, el pez cebra ha surgido como un modelo alternativo interesante que facilita el estudio de la fisiopatología de la MASLD y la evaluación de tratamientos. Estos son modelos más simples y económicos que permiten obtener resultados más rápidamente y que, aunque no son idénticos a los humanos, tienen un metabolismo de carbohidratos/lípidos y una fisiología hepática similares a los de los mamíferos", dice la profesora de la UB.

Los resultados muestran que la combinación de los dos fármacos revierte la acumulación de grasa en el hígado inducida por una dieta alta en grasas y fructosa. Además, en el modelo de rata, la administración combinada de media dosis de pemafibrato y media dosis de telmisartán fue tan efectiva como una dosis completa de cualquiera de los fármacos para reducir la acumulación de grasa.

La combinación de estos dos fármacos sería beneficiosa no solo para la enfermedad hepática, sino también porque reduce la presión arterial y los niveles de colesterol, y todo esto resultaría en un menor riesgo cardiovascular.

El estudio también descubrió que cada fármaco funciona mediante mecanismos diferentes y describe, por primera vez, el papel clave de la proteína PCK1 en la reducción de lípidos hepáticos derivada del telmisartán. El telmisartán es un fármaco que se ha utilizado en otros modelos de MASLD, pero principalmente en etapas más avanzadas de la enfermedad, y sus efectos beneficiosos se han atribuido principalmente a efectos antiinflamatorios y antifibróticos. Pero en las etapas iniciales de la enfermedad no hay inflamación ni fibrosis aún, solo acumulación de lípidos.

Los investigadores descubrieron que la cantidad de proteína PCK1 en los hígados de los animales con MASLD estaba reducida y que el tratamiento con telmisartán restauraba sus niveles a la normalidad. "Este aumento en PCK1 desvía el flujo de metabolitos de la síntesis de lípidos a la síntesis de glucosa. Este aumento en la producción de glucosa podría ser negativo si la glucosa se exportara y se acumulase en la sangre, ya que podría llevar a la diabetes, pero hemos observado que no es el caso", dice la profesora de la UB.

A pesar de estos resultados prometedores, los investigadores señalan que, al ser un estudio que utiliza modelos animales, aún están lejos de los pacientes. "Para poder traducirse en un tratamiento para pacientes con MASLD, se necesitarían estudios clínicos que demuestren que los beneficios observados en modelos animales también ocurren en humanos", dice Alegret. En cualquier caso, los resultados plantean nuevas preguntas, como si los fármacos serán igualmente efectivos en etapas más avanzadas de la enfermedad, cuando está presente la fibrosis.