Dor crônica como doença: avanços na compreensão de circuitos neurais e alvos terapêuticos

A resposta do paciente ao tratamento da dor crônica varia amplamente, refletindo a complexidade dos sistemas neurobiológicos. Nas últimas décadas, houve um progresso considerável na elucidação dos mecanismos subjacentes à condição. Para integrar descobertas clássicas e avanços recentes, Strien e Hollmann (2025) realizaram uma revisão detalhando a neurobiologia fundamental da percepção e modulação da dor.

A compreensão contemporânea da dor exige uma distinção clara entre nocicepção e a percepção da dor. A primeira é o processo neurofisiológico de detecção e transmissão de estímulos que indicam dano tecidual real ou potencial, enquanto a dor é uma experiência multidimensional consciente e subjetiva. Em termos simples, a nocicepção atua como uma entrada sensorial para o cérebro, frequentemente operando de forma subconsciente para disparar reflexos protetores, enquanto a dor é uma percepção (ou saída) complexa do cérebro. Esse entendimento é fundamentado pelo modelo biopsicossocial, que reconhece que a experiência dolorosa é moldada por fatores biológicos, psicológicos e socioculturais, resultando em uma variabilidade significativa entre indivíduos e situações.

O processo nociceptivo inicia-se com nociceptores convertendo estímulos intensos em sinais elétricos transmitidos ao corno dorsal da medula espinhal, onde a informação é processada por uma rede de interneurônios. O equilíbrio entre atividades excitatórias e inibitórias nesse nível é crucial. Rupturas nessa homeostase, causadas por inflamação ou lesão nervosa, podem levar à hiperalgesia e à alodinia. Mecanismos como a potencialização de longo prazo (LTP) e a redução do drive inibitório são fundamentais para essa sensibilização. A informação ascende ao encéfalo por múltiplas vias (como os tratos espinotalâmico e espinoparabraquial), convergindo em centros como o tálamo, que atua não apenas como uma estação de retransmissão, mas como um integrador dinâmico de informações sensoriais, afetivas e de intensidade.

A modulação da dor ocorre através de vias descendentes que podem inibir ou facilitar os sinais nociceptivos, sendo essenciais para mecanismos de analgesia opioide, o efeito placebo e a analgesia induzida por estresse. Estruturas como a substância cinzenta periaquedutal (PAG), a medula rostral ventromedial (RVM) e o locus coeruleus (LC) são componentes centrais desses sistemas modulares. Além disso, a visão clássica de uma "matriz da dor" fixa no cérebro deu lugar à compreensão de que a percepção emerge de atividades cerebrais distribuídas e dinâmicas, sem uma região exclusiva dedicada apenas à dor, envolvendo redes integradas que processam aspectos sensoriais-discriminativos e emocionais-motivacionais.

Um avanço conceitual significativo é o reconhecimento da dor crônica como uma doença em si, e não apenas um sintoma, conforme estabelecido na CID-11. Diferente da dor aguda, essa condição envolve mecanismos neurais distintos, com forte ênfase no processamento afetivo e sobreposição com mecanismos de transtornos depressivos e de adição. A transição da dor aguda para a crônica é marcada por mudanças neuroplásticas extensas em níveis moleculares, sinápticos e celulares, incluindo a sensibilização central e alterações na conectividade funcional entre o córtex pré-frontal e circuitos de recompensa, como o eixo VTA-NAcc. Essas alterações resultam em um estado de hipersensibilidade persistente, onde vias facilitadoras descendentes podem tornar-se dominantes, perpetuando o ciclo da dor.

A modulação descendente da dor é coordenada fundamentalmente pela via PAG-RVM, que conecta a substância cinzenta periaquedutal (PAG) no mesencéfalo ao bulbo rostral ventromedial (RVM). A PAG atua integrando informações de diversas regiões, como a amígdala e o córtex, para coordenar comportamentos defensivos e enviar projeções ao RVM, que, por sua vez, modula o processamento nociceptivo no corno dorsal através de neurônios classificados como células ON (facilitadoras), OFF (inibidoras) e NEUTRAS. Adjacentes ao RVM, o núcleo reticular dorsal (DRt) e o bulbo ventrolateral caudal (VLM) completam uma tríade medular essencial que integra a nocicepção com funções de alerta (arousal), motoras, autonômicas e emocionais. Complementando esse sistema, o locus coeruleus (LC) atua como o centro noradrenérgico do encéfalo, embora reduza a dor aguda via modulação descendente, sua disfunção e a via LC-DRt podem impulsionar a dor persistente e comorbidades como ansiedade e prejuízo cognitivo.

No nível da ponte, o complexo parabraquial (PB) funciona como o principal portal de sinais de perigo para centros superiores, processando dimensões afetivo-motivacionais da dor através de neurônios que expressam o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP). Este complexo conecta-se diretamente à amígdala, especificamente ao núcleo central (CeA ou "amígdala nociceptiva") e à amígdala basolateral (BLA), estruturas cruciais para transformar a nocicepção em uma resposta emocional adaptativa e na formação de memórias de ameaça. O tálamo, anteriormente visto apenas como uma estação de retransmissão, foi recentemente reconhecido como um hub dinâmico que filtra e integra informações sensoriais através de redes corticais e subcorticais extensas, com núcleos específicos, como o paraventricular (PVT), implicados na facilitação de condições de dor neuropática.

A interface entre dor, prazer e motivação envolve o circuito de recompensa VTA-NAcc (área tegmentar ventral e núcleo accumbens) e a habênula lateral (LHb). Enquanto o eixo VTA-NAcc processa sinais aversivos e de recompensa, a LHb atua como um "centro de antirecompensa", tornando-se hiperativa na dor crônica e contribuindo para sintomas depressivos comórbidos ao afetar neurônios serotonérgicos. O hipocampo também participa desse sistema, ligando a memória ao valor emocional dos estímulos e apresentando reduções de volume e neuroplasticidade na dor crônica similares às observadas em transtornos depressivos.

No córtex cerebral, o processamento da dor emerge de atividade distribuída e dinâmica. Os córtices somatossensoriais (S1 e S2) não apenas localizam e codificam a intensidade da dor, mas também são influenciados por estados emocionais. O córtex cingulado apresenta divisões funcionais importantes: o cingulado anterior (ACC) serve como hub central para dimensões emocionais e cognitivas, enquanto o médio (MCC) gerencia comportamentos relacionados à dor e hipersensibilidade nociceptiva através de conexões com centros motores e a ínsula posterior. A ínsula integra modalidades sensoriais, emocionais e cognitivas, sendo a porção posterior (PI) voltada para aspectos sensoriais, como intensidade e localização, e a anterior (AI) crucial para a percepção subjetiva e empatia. Por fim, o córtex pré-frontal (PFC) exerce o controle executivo e top-down da modulação da dor através da via PFC-PAG. Na dor crônica, a redução da atividade e da conectividade funcional desta região prejudica a inibição descendente, perpetuando o estado doloroso. Evidências de estudos de lesão, técnicas de neuromodulação e pesquisas recentes com psicodélicos reforçaram como a alteração e a conectividade desses circuitos específicos impactam diretamente a percepção e a terapêutica da dor.

O sistema opioide é um dos pilares fundamentais da modulação da dor, sendo composto por quatro receptores acoplados à proteína G: μ (MOR), δ (DOR), κ (KOR) e o receptor de nociceptina (NOPR). Estes interagem com quatro agonistas endógenos principais, que são as β-endorfinas, encefalinas, dinorfinas e nociceptina, e sua ativação geralmente suprime a função neural nas vias de dor e recompensa. A analgesia opioide é mediada centralmente por vias descendentes que envolvem a PAG e o RVM, inibindo o processamento nociceptivo espinal. No entanto, a sinalização opioide crônica, seja por exposição prolongada a fármacos ou por níveis elevados de opioides endógenos na dor persistente, pode induzir mudanças como a alteração da expressão de receptores e respostas neuroinflamatórias. Um fenômeno crítico é a possível mudança da sinalização MOR de inibitória para excitatória, o que explica a tolerância analgésica e a hiperalgesia induzida por opioides, justificando a cautela atual na prescrição de longo prazo para dores crônicas.

O sistema noradrenérgico modula a dor através de vias descendentes, ascendentes e efeitos periféricos, apresentando uma natureza dual que pode ser tanto inibitória quanto facilitatória. Embora a via descendente do locus coeruleus (LC) seja tradicionalmente conhecida por inibir a nocicepção via adrenoceptores α2, evidências indicaram que, na dor crônica, essa influência pode tornar-se facilitatória, possivelmente devido a interações com astrócitos. Fármacos como duloxetina e amitriptilina, padrão no tratamento da dor crônica, exercem seus efeitos analgésicos através de mecanismos centrais α2 agudos e processos neuroimunes periféricos tardios mediadores por receptores β2, mostrando-se frequentemente mais eficazes que intervenções puramente serotonérgicas.

O sistema serotonérgico, originado principalmente nos núcleos da rafe, exibe uma complexidade notável devido aos seus 14 subtipos de receptores, que permitem efeitos opostos dependendo do subtipo ativado e do contexto clínico. A facilitação da dor via receptores 5-HT3 é prevalente em estados de dor neuropática e contribui significativamente para a sensibilização central. Por outro lado, o sistema dopaminérgico integra os circuitos de dor e prazer, influenciando o aprendizado e a motivação comportamental. Na dor crônica, observa-se frequentemente um estado hipodopaminérgico, com redução da transmissão no circuito de recompensa VTA-NAcc, o que está intimamente ligado a comorbidades como a depressão.

O sistema canabinoide, composto pelos receptores CB1 e CB2 e pelos endocanabinoides anandamida e 2-AG, regula a plasticidade sináptica e as respostas neuroimunes. Embora os canabinoides possuam efeitos analgésicos comprovados em múltiplos níveis do sistema nervoso e participem da analgesia induzida por estresse via PAG, sua farmacologia complexa e interações com canais iônicos não canabinoides dificultam o desenvolvimento de drogas seguras, resultando em recomendações clínicas atuais que sugerem cautela devido à eficácia limitada em alguns quadros de dor neuropática. Além disso, o sistema GABAérgico fornece o controle inibitório essencial para manter o equilíbrio homeostático entre excitação e inibição em todo o sistema nervoso central.

Finalmente, a modulação da dor é refinada por uma vasta gama de outras moléculas, incluindo neurotransmissores clássicos como glutamato, glicina e acetilcolina, e diversos neuropeptídeos que complementam suas ações. Entre os neuropeptídeos proeminentes estão o CGRP (envolvido na sensibilização e aspectos afetivos), a substância P (transmissão espinal), a oxitocina, as orexinas e o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), este último desempenhando um papel crucial na plasticidade sináptica e na hiperalgesia induzida por opioides. A compreensão integrada desses sistemas neuroquímicos é vital para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas personalizadas e baseadas em mecanismos biológicos.

A neurociência da dor tem avançado rapidamente, proporcionando uma compreensão cada vez mais refinada da neurobiologia que sustenta sua percepção e modulação. No entanto, é fundamental reconhecer limitações importantes no estado atual do conhecimento. Primeiramente, grande parte das descobertas advém de pesquisas com roedores. Além disso, há um viés histórico de gênero: apesar de a dor crônica ser mais prevalente em mulheres, os estudos pré-clínicos têm focado majoritariamente em roedores machos. Por fim, a natureza da dor como uma experiência pessoal e multidimensional significa que achados neurobiológicos nem sempre se traduzem diretamente para a percepção individual no mundo real ou para a prática clínica.

Atualmente, o maior desafio na prática clínica reside na alta variabilidade das respostas aos tratamentos disponíveis. Diante dessa complexidade, o futuro da área deve priorizar o desenvolvimento de estratégias terapêuticas personalizadas. Tais abordagens devem ser fundamentadas na neurobiologia em nível de sistemas detalhada nesta revisão, visando tratamentos baseados em mecanismos específicos para superar as limitações das terapias convencionais e melhorar a qualidade de vida dos pacientes.