Doença inflamatória intestinal e risco cardiovascular

A doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA) permanece como uma das principais causas de morbidade e mortalidade em escala global, sendo responsável por uma parcela significativa dos eventos cardiovasculares maiores. Paralelamente, as doenças inflamatórias intestinais (DII), que compreendem a doença de Crohn (DC) e a colite ulcerativa (CU), afetam mais de 7 milhões de pessoas no mundo, com uma incidência crescente tanto em pacientes jovens quanto em idosos. Atualmente, as DII são compreendidas como patologias inflamatórias sistêmicas que extrapolam o trato gastrointestinal, apresentando uma vasta gama de manifestações extraintestinais.

A literatura estabeleceu que doenças inflamatórias imunomediadas elevam o risco de eventos cardiovasculares arteriais e venosos, tendo a inflamação sistêmica crônica como um fator contribuinte central. Recentemente, evidências confirmaram uma maior incidência de eventos arteriais agudos em pacientes com DII. Esse risco mostrou-se particularmente elevado em pacientes mais jovens e durante períodos de atividade da doença. Apesar dessas evidências, a avaliação do risco cardiovascular e da aterosclerose ainda é frequentemente negligenciada na prática clínica e em ensaios clínicos voltados para DII.

O cenário terapêutico das DII também tem evoluído rapidamente com a introdução de novas substâncias, cujos efeitos cardiovasculares a longo prazo ainda não são totalmente compreendidos. Nesse contexto, o surgimento dos inibidores da Janus kinase (JAK) trouxe preocupações específicas quanto à segurança cardiovascular e ao risco de eventos trombóticos. Por isso, Puca e colaboradores (2025) forneceram uma visão geral dos mecanismos fisiopatológicos que associam a DII à DCVA, resumiram as evidências sobre epidemiologia e avaliação de risco, e, por fim, discutiram estratégias preventivas.

Figura 1: Representação esquemática dos fatores que contribuem para o aumento do risco de doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) e de eventos cardiovasculares adversos maiores em pacientes com doença inflamatória intestinal (DII), juntamente com possíveis estratégias para redução desse risco. Imagem adaptada de Puca e colaboradores (2025).

Diversos estudos demonstraram que pacientes com DII apresentaram um risco elevado de DCVA e morte cardiovascular, mesmo possuindo, muitas vezes, uma prevalência menor de fatores de risco tradicionais, como perfil lipídico, glicemia ou pressão arterial. Essa disparidade de risco foi mais pronunciada em pacientes jovens (15 a 34 anos) e em mulheres, nos quais o aumento do risco de cardiopatia isquêmica foi correlacionado a níveis mais altos de proteína C-reativa.

No que diz respeito aos fenótipos da doença, pacientes com DC demonstraram carregar um risco superior de infarto do miocárdio e acidente vascular encefálico. Por outro lado, a CU apresentou uma associação muito forte com eventos de isquemia mesentérica. Evidências epidemiológicas sugeriram que a carga inflamatória global, refletida pelo número de hospitalizações e pela gravidade do curso clínico, foi um preditor independente de eventos arteriais agudos, superando em importância os fatores de risco convencionais em determinadas faixas etárias.

O impacto das terapias no risco cardiovascular também foi um ponto crítico: enquanto o uso prolongado de corticosteroides foi associado a um aumento nos eventos trombóticos arteriais, o tratamento precoce e sustentado com inibidores de fator de necrose tumoral (anti-Tnf) demonstrou um efeito protetor, reduzindo o risco de eventos cardiovasculares em cerca de 30%. No cenário das novas moléculas, como os inibidores da Janus kinase (JAK), os dados sugeriram que o risco desses agentes é baixo em pacientes adequadamente selecionados e é determinado majoritariamente pelo perfil de risco cardiovascular basal do indivíduo antes do início da terapia. Assim, o controle rigoroso da atividade inflamatória intestinal surge como uma estratégia fundamental não apenas para o manejo da DII, mas também para a mitigação do risco aterosclerótico sistêmico.

A compreensão dos mecanismos patogenéticos que interligam a DII ao desenvolvimento da aterosclerose envolve uma complexa interação entre a disbiose intestinal e a inflamação sistêmica crônica.

A disbiose característica dessas patologias manifesta-se por uma redução profunda na diversidade microbiana, com o declínio de espécies benéficas como o Faecalibacterium prausnitzii e o enriquecimento de anaeróbios facultativos, incluindo a Escherichia coli aderente-invasiva e diversas espécies de Proteobacteria. Essa alteração resulta na produção de metabólitos específicos que promovem a aterogênese, como o N-óxido de trimetilamina (TMAO), que ativa as vias de sinalização do NF-kB, aumentando a reatividade plaquetária e a ativação endotelial. Outro metabólito relevante é o propionato de imidazol, que promove a inflamação vascular. Além disso, a redução de bactérias responsáveis pela hidrólise de ácidos biliares pode elevar a absorção de gorduras, exacerbando o risco metabólico do paciente.

Paralelamente às alterações na microbiota, a disfunção da barreira intestinal facilita a translocação de antígenos bacterianos para a circulação sistêmica. Este fenômeno leva a um estado de endotoxemia de baixo grau, identificado em aproximadamente 48% e 28% dos pacientes com DC e CU, respectivamente, cujos níveis séricos de lipopolissacarídeo (LPS) apresentam correlação direta com a atividade e severidade clínica da doença. A presença de LPS sistêmico ativa os receptores Toll-like 4 (TLR4) em células do sistema cardiovascular, desencadeando mudanças fenotípicas pró-trombóticas, como o aumento da regulação do fator tecidual (TF) e a liberação de fator de von Willebrand e fator VIII. As plaquetas também expressam TLR4 e, sob exposição ao LPS, apresentam maior ativação e agregação mediada pelo estresse oxidativo.

O papel dos neutrófilos também é fundamental na aceleração da aterosclerose na DII, sendo que pacientes com contagens elevadas desses glóbulos brancos foram mais propensos a doenças cardiovasculares. Diversos estudos demonstraram a superexpressão de genes relacionados à atividade neutrofílica em pacientes com DC e doença arterial periférica. Adicionalmente, quimiocinas envolvidas na adesão leucocitária, como a selectina P e a molécula de adesão intracelular 1 (ICAM1), encontraram-se elevadas nesse cenário. Por fim, a ativação do inflamassoma NLRP3 surgiu como um mediador central, sendo estimulada por fatores como hipóxia, espécies reativas de oxigênio e cristais de cálcio. A ativação dessa via promoveu a formação do núcleo necrótico em placas ateroscleróticas, induziu a piroptose (morte celular inflamatória) e estimulou a liberação de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs), que fornecem o arcabouço necessário para a geração de trombina e estabilização de coágulos.

Figura 2: Mecanismos patogenéticos propostos que conectam a DII à ASCVD. Abreviações: TMAO, óxido de trimetilamina; NF-κB1, fator nuclear kappa B subunidade 1; PI3K, fosfatidilinositol 3-quinase; Akt, proteína quinase B; LPS, lipopolissacarídeo; TLR4, receptor do tipo Toll 4; VWF, fator de von Willebrand; FVIII, fator VIII; TF, fator tecidual; PAI, inibidor do ativador do plasminogênio-1. Imagem adaptada de Puca e colaboradores (2025).

É de extrema importância que clínicos identifiquem pacientes com DII sob risco de eventos cardiovasculares, pois isso permite estratégias preventivas e um controle de inflamação mais agressivo. Métodos não invasivos têm se mostrado ferramentas úteis nessa avaliação: pacientes com DII apresentam maior rigidez arterial (avaliada pela velocidade de onda de pulso) e redução da dilatação mediada por fluxo, além de um aumento na espessura íntima-média da carótida. Especialistas sugeriram, inclusive, que a rigidez aórtica seja considerada uma manifestação extraintestinal da DII, cuja gravidade depende da carga inflamatória e da duração da patologia. Outras ferramentas, como o escore de cálcio coronariano (CAC), também foram validadas, com um ponto de corte de 76 sendo confiável para identificar indivíduos com alto risco de eventos adversos maiores.

No que tange aos calculadores de risco tradicionais da cardiologia, como o Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk Calculator (ASCVD) e o Systematic Coronary Risk Evaluation 2 (SCORE2), embora sejam instrumentos bem testados, eles tendem a subestimar o risco cardiovascular em pacientes com menos de 50 anos. No entanto, a confiabilidade do SCORE2 foi reforçada por análises retrospectivas em pacientes com CU, demonstrando que a segurança cardiovascular de novas terapias, como os inibidores da JAK, depende fortemente dos fatores de risco basais pré-existentes do indivíduo.

As diretrizes atuais de manejo enfatizam uma abordagem multifatorial. O consenso internacional de 2021 e outras sociedades científicas recomendaram a investigação rigorosa de fatores de risco tradicionais, o incentivo à cessação do tabagismo e a modificação do estilo de vida. Do ponto de vista farmacológico, o manejo deve priorizar a limitação da exposição a corticosteroides e o controle agressivo da atividade da doença, visto que a inflamação ativa e a idade inferior a 45 anos foram determinantes maiores de risco nessa população. Para pacientes que irão utilizar os inibidores da JAK, é necessária uma avaliação cardiovascular pré-tratamento e o monitoramento contínuo do perfil lipídico durante a terapia.

A DII confere um risco clinicamente relevante de DCVA e eventos cardiovasculares maiores. Este é impulsionado por uma interação complexa entre a inflamação sistêmica crônica, a disfunção da barreira intestinal com translocação bacteriana, alterações metabólicas derivadas da disbiose e vias imunológicas pró-trombóticas. Os estudos epidemiológicos demonstraram uma maior incidência de infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico e isquemia mesentérica nesta população, com os maiores riscos relativos observados em pacientes mais jovens e durante períodos de alta atividade da doença.

Do ponto de vista terapêutico, as estratégias voltadas para o controle rigoroso da inflamação intestinal e sistêmica, como o uso precoce e sustentado de agentes biológicos (especialmente anti-TNF), pareceram mitigar o risco cardiovascular. Em contrapartida, a exposição prolongada a corticosteroides foi associada a desfechos vasculares adversos. Quanto às novas terapias, como os inibidores da Janus kinase (JAK), embora exijam uma avaliação de risco basal e monitoramento contínuo, os dados sugeriram que o risco absoluto é modesto em pacientes que não apresentam perfis prévios de alto risco cardiovascular.

Em suma, a estratificação de risco cardiovascular deve ser incorporada à rotina do manejo da DII, utilizando ferramentas como imagem vascular não invasiva, calculadores de risco tradicionais e intervenções agressivas no estilo de vida, incluindo a cessação do tabagismo. Pesquisas futuras deverão focar no refinamento de modelos de predição específicos para a DII e na definição de estratégias preventivas otimizadas para os diferentes fenótipos e faixas etárias da doença.