Doença hepática gordurosa não alcoólica e risco cardiovascular

Estima-se que a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) afete mais de 25% dos adultos em todo o mundo. Entre 2016 a 2018, a prevalência foi mais baixa na África (13,5%); intermediária nos Estados Unidos (24%), Europa (23%) e Leste Asiático (27%); e mais alta no México, América Central e do Sul (31%), Oriente Médio (32%) e Sul da Ásia (33%).

Tanto DHGNA quanto esteato-hepatite não alcoólica (NASH), um subconjunto da doença hepática associado à inflamação histológica e lesão celular, podem ser cerca de duas vezes mais prevalentes entre os homens em comparação com as mulheres. Uma tendência comum entre todos os grupos é um aumento progressivo na sua incidência de DHGNA em adultos e crianças proporcionalmente ao aumento das taxas de obesidade, síndrome metabólica e diabetes tipo 2, o que pode levar a uma prevalência global de DHGNA >35% na próxima década.

O subdiagnóstico da DHGNA é uma barreira primária para o manejo médico ideal e interfere nas avaliações da prevalência da doença e complicações. A falta de conscientização sobre a enfermidade, a natureza inicialmente assintomática da condição e a falta de ferramentas diagnósticas padronizadas contribuem para isso.

A DHGNA está associada à adiposidade visceral, dislipidemia aterogênica e resistência à insulina com ou sem hiperglicemia. Embora parte do risco de complicações cardiovasculares da doença seja atribuível a essas comorbidades, o seu diagnóstico está associado a um risco maior do que a soma desses componentes individuais. Portanto, a identificação da DHGNA é um aspecto importante da prevenção e tratamento da DCV que requer uma conscientização aumentada entre os clínicos. Por isso, a American Heart Association (2022) realizou uma declaração científica com objetivo de destacar sucintamente a fisiopatologia, associação com DCV, estratégias diagnósticas e intervenções potenciais para DHGNA.

Há sobreposição entre os fatores de risco para a síndrome metabólica e DHGNA.

• Estilo de vida e condições adquiridas

O estilo de vida desempenha um papel importante tanto no desenvolvimento quanto no tratamento da DHGNA. Fatores dietéticos (como consumo de carboidratos) que agravam a hipertrigliceridemia, hiperglicemia (em jejum e pós-prandial), resistência à insulina e ganho de peso estão associados a um maior risco para o desenvolvimento da doença hepática.

Em pacientes com hipertrigliceridemia grave, a redução de peso provavelmente reduz os níveis de triglicerídeos. A redução da ingestão de gordura na dieta pode reduzir os níveis desses tri-ésteres, especialmente se estiverem muito elevados. No entanto, o aumento da ingestão de carboidratos também pode aumentar os seus níveis. O ganho de peso é uma condição multifatorial que agrava múltiplos fatores de risco para DHGNA, incluindo aumento da produção de triglicerídeos, resistência à insulina, hiperglicemia e hipertrigliceridemia. A inatividade física favorece a obesidade e a resistência à insulina, o que contribui para o desenvolvimento da DHGNA.

• Diabetes Tipo 2

O diabetes tipo 2 e a tolerância à glicose prejudicada são importantes fatores de risco para o desenvolvimento de DHGNA e NASH. Está associado à resistência à insulina, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, aumento do fluxo de ácidos graxos livres do tecido adiposo para o fígado e da adiposidade visceral, todos os quais estão associados a um maior risco da doença hepática.

• Dislipidemia

A hipertrigliceridemia está associada à resistência à insulina, tolerância à glicose prejudicada, diabetes tipo 2, adiposidade visceral, obesidade e síndrome metabólica, todos os quais estão relacionados a um maior risco de DHGNA. A concentração plasmática de triglicerídeos pode ser menos importante do que o equilíbrio entre as suas taxas de síntese, secreção de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), fluxo de ácidos graxos livres, hidrólise de triglicerídeos em gotículas lipídicas hepatocitárias e oxidação de ácidos graxos intra-hepáticos. Se a produção desses tri-esteres exceder as taxas de depuração/secreção, a sua deposição ectópica em excesso no fígado será favorecida.

• Síndrome metabólica

O diagnóstico da síndrome metabólica é baseado na presença de 3 ou mais dos seguintes critérios: aumento da circunferência da cintura, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, baixo colesterol de lipoproteína de alta densidade e pressão arterial elevada. A associação da síndrome metabólica com resistência à insulina, hiperglicemia, adiposidade visceral e hipertrigliceridemia contribui para o aumento do risco de DHGNA, mas também é possível que a doença hepática afete negativamente características da síndrome metabólica.

• Lipodistrofia

A lipodistrofia é caracterizada pela diminuição do tecido adiposo, seja total ou parcial. A incapacidade de armazenar gordura nos depósitos desse tecido foi associada à resistência à insulina grave e à deposição ectópica de triglicerídeos, incluindo no fígado.

• Doença Renal Crônica

Existe uma alta prevalência de doença renal crônica entre pacientes com NASH. A gravidade da doença hepática está associada à função renal diminuída independentemente da resistência à insulina e de outros componentes da síndrome metabólica, embora a presença de diabetes tipo 2 tenha sido mostrada como preditora de disfunção renal em pacientes com NASH. A doença renal crônica pode agravar mutuamente a DHGNA e distúrbios metabólicos associados por meio de alterações na função de barreira intestinal e na composição da microbiota, acúmulo de metabólitos tóxicos urêmicos e alterações no metabolismo de glicocorticoides pré-receptor.

• Síndrome dos ovários policísticos

A síndrome dos ovários policísticos é caracterizada por anovulação crônica e hiperandrogenismo e foi fortemente associada à obesidade e resistência à insulina, que são duas características-chave da NASH.

As etapas iniciais da esteatose hepática envolvem o acúmulo ectópico de triglicerídeos no fígado. Várias fontes de ácidos graxos são usadas para a síntese hepática desses tri-ésteres, mas a maioria é tipicamente derivada do aumento do fluxo de ácidos graxos livres resultante do excesso de hidrólise dos triglicerídeos do tecido adiposo atribuíveis à lipase sensível a hormônios não suprimida no contexto da resistência à insulina. Também há contribuições da síntese de ácidos graxos de novo intra-hepáticos aumentada a partir de excesso de carboidratos, bem como da captação de quilomicrons derivados de dieta e VLDL sintetizados hepaticamente do plasma. A montagem de triglicerídeos hepáticos é geralmente coordenada com a síntese e secreção de VLDL, com triglicerídeos intra-hepáticos armazenados em gotículas lipídicas intracelulares.

A esteatose hepática ocorre quando há um desequilíbrio entre o armazenamento de lipídios hepáticos e o seu clearance, favorecendo assim o armazenamento excessivo de triglicerídeos em gotículas lipídicas de hepatócitos.

Tem sido desafiador prever quais pacientes progredirão de DHGNA para NASH e cirrose. Entre aqueles que desenvolvem doença progressiva, há uma heterogeneidade adicional no ritmo da enfermidade, com alguns experimentando uma rápida progressão. Essa velocidade é melhor prevista pela extensão da fibrose observada na biópsia hepática inicial.

Como a maioria dos pacientes com DHGNA parece não estar em risco de progressão para NASH e cirrose, diversos pesquisadores acreditam que fatores genéticos possam influenciar no desenvolvimento de formas mais graves da doença. Um fator de risco identificado é uma variante no gene que codifica a proteína 3 contendo domínio de fosfolipase semelhante a patatina (PNPLA3). Polimorfismos em genes adicionais incluem proteína reguladora da glicoquinase (GCKR), domínio de acetiltransferase O-associado à membrana 7 (MBOAT7) e membro 2 da superfamília 6 transmembrana (TM6SF2). É plausível que a maioria dos indivíduos com DHGNA progressiva possa ter polimorfismos patogênicos em um (ou mais) desses genes ou possivelmente um risco poligênico, mas são necessários mais estudos para verificar essa possibilidade.

A DHGNA é um fator de risco subestimado e independente para a doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA). Diversos motivos podem estar relacionados: os fatores de risco para ambas as doenças são similares, a gravidade da DHGNA foi associada a uma incidência mais alta de fatores de risco para DCVA, como diabetes e hipertensão. Além dos mencionados, a DHGNA foi relacionada a disfunção endotelial, aumento da inflamação sistêmica e deposição de gordura ectópica em outros órgãos. O aumento do volume do tecido adiposo epicárdico correlaciona-se fortemente com inflamação intramiocárdica aumentada, disfunção endotelial e aterogênese acelerada.

Pacientes com DHGNA submetidos a angiografia coronariana têm uma probabilidade aumentada de realizar intervenções coronárias percutâneas ou de atender aos critérios para cirurgia de derivação de artéria coronária. Os que realizaram a cirurgia de derivação de artéria coronária têm marcadores sistêmicos aumentados de inflamação. Sendo assim, os desfechos fatais e não fatais após cirurgia de derivação de artéria coronária podem ser aumentados no contexto de DHGNA.

Como o diagnóstico definitivo de DHGNA é estabelecido com base em achados histológicos da biópsia hepática, que muitas vezes não está disponível, foram desenvolvidas estratégias adicionais para facilitar um diagnóstico não histológico tentativo de DHGNA e determinar quais pacientes necessitam de biópsia hepática.

Pacientes com atividades plasmáticas elevadas de ALT e AST justificam avaliação para causas de elevações de aminotransferases e consideração de avaliação para esteatose hepática, especialmente quando os fatores de risco para DHGNA estiverem presentes. Quando os níveis estiverem normais, podem ser considerados os que tiverem múltiplos fatores de risco presentes, especialmente diabetes tipo 2. O escore de fibrose de DHGNA é uma ferramenta para prever a presença de fibrose que é calculada com uma fórmula online usando dados clínicos prontamente disponíveis, consistindo de idade, IMC, hiperglicemia, contagem de plaquetas, albumina e relação AST/ALT.

As opções para estudos de imagem incluem ultrassonografia hepática, tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM). As vantagens do primeiro incluem o custo relativamente baixo, mas a sensibilidade relativa para identificação de esteatose hepática é a sua principal desvantagem. Se a identificar a doença na ausência de consumo excessivo de álcool ou causas secundárias, um diagnóstico presuntivo de DHGNA pode ser feito. A TC tem maior sensibilidade para detecção de esteatose hepática, mas com custo mais alto e expõe o paciente à radiação ionizante. A RM é uma ferramenta não invasiva, porém cara e com utilidade limitada.

A elastografia transitória controlada por vibração (ou FibroScan) é um método utilizado para avaliação não invasiva da elasticidade do fígado (ou medida de rigidez). Esta modalidade está se tornando mais disponível para uso clínico e é eficaz para avaliar a esteatose e estimar a extensão da fibrose.

A biópsia hepática é o teste definitivo para o diagnóstico de estágios mais avançados de DHGNA, que incluem esteatose hepática, NASH e cirrose, mas é um procedimento caro que foi associado a risco de morbidade e risco muito baixo de morte. Não é necessária em muitos pacientes, mas pode ser considerada quando o risco de NASH avançada é suficientemente elevado para justificar o procedimento ou quando é necessária para excluir outras causas de doença hepática.

• Modificação no estilo de vida

A principal base de tratamento é a modificação do estilo de vida, com foco na redução sustentável da adiposidade, melhora da sensibilidade à insulina e redução dos fatores de risco cardiometabólicos associados à síndrome metabólica. Por isso, recomendam-se exercícios regulares e hábitos dietéticos saudáveis para o coração. A quantidade de gordura no fígado é reduzida drasticamente após uma redução de 10% no peso corporal, e melhorias podem ser observadas com apenas uma redução de 5% no peso corporal.

A manutenção da redução de peso é difícil para muitos pacientes. Medicamentos aprovados pela FDA para perda de peso, como fentermina, bupropiona+naltrexona, liraglutida em doses elevadas, semaglutida em doses elevadas e orlistat, podem ser apropriados e eficazes para a obtenção de uma perda de peso sustentada em alguns pacientes com IMC >30 kg/m², mas o papel desses no tratamento da DHGNA e NASH ainda não está definido.

A intervenção mais eficaz para alcançar uma perda de peso mediana sustentada de 21% a 30% é a cirurgia bariátrica. Essa foi associada a múltiplos benefícios à saúde que incluem remissão do diabetes tipo 2 e melhora da dislipidemia, diminuição do risco de eventos cardiovasculares ateroscleróticos, e resolução da DHGNA e NASH.

• Modificações dietéticas

Além do benefício atribuível à perda significativa de peso, algumas recomendações dietéticas específicas podem exercer efeitos independentes na redução da NASH. Dietas hipocalóricas, seja com baixo teor de carboidratos ou baixo teor de gordura, reduzem o conteúdo lipídico intra-hepatocelular, embora a primeira resulte em efeitos mais rápidos. A restrição da ingestão de xarope de milho com alto teor de frutose para <20 g/dia mostrou-se capaz de melhorar a NASH mesmo na ausência de perda de peso. O consumo de uma dieta semelhante à mediterrânea com um padrão de consumo dietético limitado a 8 a 12 horas durante o dia e restrição de alimentos antes de dormir pode ser mais vantajoso na formulação de recomendações dietéticas para a NASH.

• Evitar o álcool

O consumo excessivo de álcool é um fator de risco independente para esteatose hepática. O etanol exerce diversas alterações metabólicas no fígado, predispondo os hepatócitos à produção excessiva de ácidos graxos e triglicerídeos, além de reduzir a β-oxidação de ácidos graxos e a secreção de VLDL (lipoproteínas de densidade muito baixa). Ademais, o consumo de etanol reduz a disponibilidade do receptor ativado pelo proliferador de peroxissoma (PPAR)-α, um fator de transcrição nuclear inibido pelo acetaldeído. PPAR-α é responsável por regular o transporte mitocondrial de ácidos graxos e β-oxidação. Quando a sua sinalização está prejudicada, os ácidos graxos e os triglicerídeos se acumulam no citosol do hepatócito, potencializando a esteatose.

Diversos estudos indicaram que qualquer quantidade de álcool consumida com a NASH estabelecida, aumenta a progressão da doença e, portanto, deve ser completamente evitada.

• Medicamentos

> Pioglitazona

Uma revisão sistemática mostrou que, em comparação com o placebo, a pioglitazona melhorou a função hepática, reduziu a gordura hepática e diminuiu a NASH, apesar de aumentar o peso corporal. O fármaco tem um efeito benéfico sobre a doença hepática em pessoas com e sem diabetes, embora pareça ter um efeito mais robusto nos primeiros.

> Liraglutida

O agonista do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1, liraglutida, é altamente eficaz no tratamento do diabetes tipo 2 e tem benefício cardiovascular comprovado. Em um estudo, demonstrou-se que a liraglutida resolveu significativamente a NASH em cerca de um terço dos pacientes e reduziu a progressão da fibrose. No entanto, estudos confirmatórios são necessários, assim como determinar até que ponto a melhora na NASH pode ser atribuída a mecanismos além da perda de peso.

> Semaglutida

Este agonista do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 foi testado em um estudo randomizado controlado por placebo de 72 semanas com 320 pacientes com NASH comprovada por biópsia e estágios de fibrose hepática 1 a 3. No ensaio, o medicamento foi administradoem doses de 0,1, 0,2 ou 0,4 mg subcutânea diariamente ou placebo correspondente. Isso correspondeu a doses semanais totais de 0,7, 1,4 ou 2,8 mg. A resolução da NASH sem piora da fibrose ocorreu em 40%, 36%, 59% dos pacientes tratados com 0,1, 0,2 e 0,4 mg diariamente, respectivamente, e 17% com placebo, mas não houve diferenças nas taxas de melhora do estágio de fibrose.

> Metformina

Possui um leve efeito de sensibilização à insulina que pode se relacionar, em parte, com a supressão da gliconeogênese hepática e com a leve redução de peso. A metformina demonstrou resultar em melhoria bioquímica modesta em pacientes com DHGNA que não respondem às intervenções no estilo de vida. Além disso, melhora a histologia hepática e os níveis de ALT em cerca de um terço dos pacientes com NASH, provavelmente devido em parte à perda de peso.

> Leptina na Lipodistrofia

Em um estudo com 27 pacientes com lipodistrofia e hipoleptinemia, 86% atenderam aos critérios para NASH no início, enquanto apenas 33% apresentavam a doença hepática após tratamento com leptina por cerca de 2 anos. Foram observadas melhorias significativas no grau de esteatose, nos escores médios de atividade da DHGNA e nos perfis metabólicos, e a fibrose não progrediu.

> Resmetirom

É o primeiro medicamento aprovado para NASH. O resmetirom é um agonista seletivo do receptor de hormônio tireoidiano tipo β (THR- β). Na doença, a função do THR- β no fígado está comprometida, o que leva a redução na função mitocondrial e da b oxidação de ácidos graxos, em associação com um aumento na fibrose. Foi realizado um estudo fase 3, duplo cego, randomizado, controlado por placebo, para avaliar o benefício do fármaco, acompanhando 966 pacientes com NASH, comprovada por biópsia ou elastografia, por um período de 52 semanas.

Os resultados mostraram que mais de 25% dos participantes que tomaram 80 miligramas de resmetirom alcançaram a resolução da condição sem agravamento da fibrose, assim como quase 30% dos que tomaram 100 mg e menos de 10% dos participantes que receberam placebo. O medicamento também ajudou a reduzir os níveis de LDL e os níveis de enzimas hepáticas.^1,2,3

> Vitamina E

Em pacientes com NASH comprovada por biópsia, os níveis séricos de antioxidantes, incluindo α-tocoferol (vitamina E), estão significativamente reduzidos. Para avaliar se essa vitamina fornece efeitos benéficos nos pacientes com doença hepática estabelecida, o ensaio TONIC avaliou a eficácia da vitamina E na dose de 800 UI diárias em comparação com placebo ao longo de 96 semanas de tratamento em crianças e adolescentes com NASH. Em comparação com o placebo, a vitamina E não reduziu os níveis séricos de ALT; no entanto, ela reduziu significativamente a balonização hepatocelular e a pontuação de atividade da DHGNA e aumentou a porcentagem de pacientes que resolveram a NASH. No entanto, em outro ensaio, a terapia com vitamina E na dose de 800 UI diárias reduziu tanto os níveis séricos de ALT quanto de AST e reduziu a esteatose hepática e a inflamação lobular em adultos com NASH comprovada por biópsia. Porém, a fibrose não foi melhorada. Diante dessas descobertas, a terapia com vitamina E na dose de 800 UI pode ser considerada para alguns pacientes com NASH comprovada por biópsia que não são diabéticos e ainda não progrediram para cirrose

> Agonistas do Receptor X do Farnesóide (FXR)

O receptor X do farnesóide (FXR) é um fator de transcrição nuclear que, quando ativado, suprime a expressão da colesterol 7-α-hidroxilase, a enzima que regula o passo limitante da biossíntese de ácidos biliares a partir do colesterol. Além disso, afeta o metabolismo dos triglicerídeos dos hepatócitos inibindo a lipogênese e ativando a β-oxidação mitocondrial e a depuração intracelular de triglicerídeos.

Em um estudo com pacientes com NASH comprovada por biópsia, o ácido obeticólico melhorou significativamente os níveis séricos de ALT, esteatose, balonismo hepatocelular, fibrose e inflamação lobular. Os ensaios clínicos com este agente continuaram, mas a FDA determinou que o seu benefício com base em pontos finais histopatológicos substitutos permanece incerto e não é suficientemente alto para superar os riscos potenciais e apoiar a aprovação acelerada do tratamento para pacientes com fibrose atribuível à NASH.

A DHGNA e a NASH são condições cada vez mais comuns, subdiagnosticadas e subestimadas como fatores de risco para morbidade e mortalidade por doença cardiovascular aterosclerótica. Estratégias de diagnóstico aprimoradas para identificação da doença hepática são necessárias, mas modalidades existentes, como a elastografia transitória controlada por vibração baseada em ultrassom para avaliação da elasticidade hepática e esteatose, são úteis para o estadiamento da doença e monitoramento longitudinal.

Existe uma lacuna significativa no tratamento para DHGNA e NASH. A modificação do estilo de vida, que inclui a perda de peso de 5% a 10%, aumento da atividade física e modificação dietética, é uma intervenção-chave, mas são necessários mais estudos para definir estratégias de tratamento ótimas para a prevenção de complicações hepáticas e cardiovasculares. Muitos medicamentos experimentais com mecanismos de ação direcionados estão em desenvolvimento, mas a toxicidade tem sido um impedimento para muitos.