Obesidade e câncer de mama

Epidemiologia e Classificação do Câncer de Mama

Em 2020, o câncer de mama ultrapassou o de pulmão como a principal causa de incidência global de tumor em mulheres.

O câncer de mama é comumente estratificado em subtipos moleculares identificados por imuno-histoquímica pela presença do receptor de estrogênio (ER), receptor de progesterona (PR) e receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2/neu). Os tumores de mama com ER, PR ou ambos detectáveis, com ou sem amplificação de HER2, são definidos como câncer do tipo luminal. Os tumores com sobreexpressão de HER2, mas sem ER ou PR, são definidos como câncer de mama HER2+. O de mama triplo negativo (TNBC) é definido pela falta de expressão dos três receptores.

A ligação entre obesidade e câncer de mama: evidência epidemiológica

A obesidade promove a incidência e progressão de pelo menos 15 tipos de câncer, incluindo o de mama em mulheres pós-menopáusicas. O tecido adiposo torna-se o principal local de produção de estrógeno após a menopausa. Portanto, as mulheres obesas têm níveis mais elevados de estrógeno pós-menopausa e, consequentemente, uma maior exposição aos efeitos oncogênicos deste hormônio.

Em todos os subtipos de câncer de mama, a obesidade está associada a uma pior sobrevivência livre de doença e sobrevivência geral. No entanto, essa relação entre obesidade e câncer de mama é complicada pelo subtipo e estado menopáusico. Ademais, a síndrome metabólica aumenta o risco relativo geral de desenvolver câncer de mama em 1,33, impulsionado em grande parte por taxas mais elevadas de cânceres de mama ER+. No entanto, a obesidade também está associada à incidência e progressão do TNBC pós-menopáusico.

Obesidade e Progressão Metastática do Câncer de Mama

A metástase, a disseminação e crescimento de células tumorais primárias em locais secundários, é responsável por 90% das mortes relacionadas a tumores em pacientes com câncer de mama, com taxas de sobrevida em cinco anos de 28% para os pacientes afetados.

Para todos os subtipos de câncer de mama, pacientes obesas tendem a apresentar tumores primários maiores no momento do diagnóstico e um maior risco de desenvolver metástases nos linfonodos. Um IMC mais elevado prevê uma menor sobrevida livre de recorrência locorregional e a distância entre mulheres com câncer de mama, e aumenta a associação com a mortalidade geral em comparação com pacientes com câncer de mama com peso ideal.

De fato, pacientes com câncer de mama e obesidade têm até 46% mais chances de desenvolver metástases a distância 10 anos após o diagnóstico.

A obesidade acelera e agrava a progressão metastática do câncer de mama, apoiada por modelos pré-clínicos e estudos clínicos. Vários mecanismos mediados pela leptina foram estabelecidos por trás dessa ligação, incluindo invasão, migração e regulação imunológica do câncer de mama, assim como o enriquecimento de células-tronco cancerosas e a desregulação de células-tronco mesenquimais no microambiente tumoral

Interações entre obesidade, tecido adiposo e câncer

Separadamente, a obesidade e o câncer são complexos e envolvem uma combinação de fatores genéticos, ambientais e estilo de vida que ainda não são completamente compreendidos. Portanto, essa relação é imensamente complicada. Apesar da complexidade, vários mecanismos subjacentes foram estabelecidos.

O aumento da massa do tecido adiposo branco (WAT) está emergindo como um elo entre a biologia tumoral e a desregulação metabólica e inflamatória na obesidade. O WAT é composto por adipócitos maduros, pré-adipócitos, células endoteliais, fibroblastos, pericitos e células imunes. A obesidade também promove a hiperleptinemia, um resultado da desregulação do tecido adiposo que pode aumentar a secreção de citocinas inflamatórias.

Durante a expansão do tecido adiposo no desenvolvimento da obesidade, ocorre inflamação devido ao aumento da infiltração imune, remodelação hipertrófica do tecido adiposo e angiogênese, necrose dos adipócitos e fluxo desregulado de ácidos graxos devido ao aumento da lipólise dos adipócitos. A rápida hipertrofia dos adipócitos durante a expansão do tecido adiposo pode criar uma angiogênese insuficiente para alcançar uma vascularização adequada do tecido, levando a regiões hipóxicas no tecido adiposo branco (WAT).

Além da modulação dos adipócitos e outras células que normalmente residem no tecido adiposo, os tumores adjacentes recrutam ativamente células estromais de outras partes do corpo e reprogramam sua função por meio de comunicação bidirecional com as células tumorais para apoiar a progressão metastática. As células cancerosas induzem a lipólise nos adipócitos, liberando ácidos graxos livres que os tumores utilizam para proliferação e migração.

Essa transferência de ácidos graxos, estimulada por citocinas, sustenta a inflamação do WAT e ocorre com maior frequência em células de câncer de mama co-cultivadas com adipócitos de doadores obesos em comparação com adipócitos de doadores não obesos. Como o tecido mamário é composto por 90% de WAT e o epitélio mamário humano está em interação permanente com o tecido adiposo mamário, compreender o impacto do excesso de WAT é imperativo para resolver a relação entre obesidade e câncer de mama.

Tecido adiposo branco (WAT) e adipocinas

Níveis elevados de hormônios sexuais endógenos estão associados à obesidade e correlacionados com o risco de câncer de mama em mulheres pós-menopáusicas.

Após a menopausa, a produção de estrogênio torna-se não cíclica e ocorre principalmente no tecido adiposo, exacerbando a produção do hormônio em mulheres com obesidade.

O tecido adiposo branco (WAT) é um importante órgão endócrino que secreta hormônios e fatores de crescimento, além de enzimas e metabólitos. O secretoma do WAT é um mediador importante da exacerbada tumorigênese pela obesidade. As adipocinas, secretadas pelo WAT, constituem uma classe de polipeptídeos biologicamente ativos com uma ampla gama de funções endócrinas, metabólicas e inflamatórias.

Figura 1. O impacto da obesidade no microambiente tumoral. O tecido adiposo branco de um hospedeiro obeso é composto por adipócitos hipertrofiados, alguns dos quais se necrosam e induzem a formação de estruturas em forma de coroa. A inflamação do tecido adiposo é promovida por macrófagos do tipo M1 e metabolicamente ativados. Os tumores que se desenvolvem adjacentes ao tecido adiposo obeso recebem numerosos sinais inflamatórios e metabólicos do tecido adiposo e são caracterizados por um microambiente tumoral imunossuprimido com linfócitos infiltrantes de tumores ineficazes e polarização de macrófagos imunossupressores do tipo M2. O tecido adiposo contribui ainda mais para o microambiente tumoral através do recrutamento e transdiferenciação de fibroblastos associados ao câncer a partir de células-tronco mesenquimais e fibroblastos derivados de adipócitos a partir de adipócitos.

A leptina, um hormônio polipeptídico produzido principalmente pelos adipócitos, é sintetizada e circula sistemicamente em proporção à massa do tecido adiposo. Os seus níveis são mais altos em pacientes com câncer de mama em comparação com os saudáveis, especialmente em mulheres com sobrepeso ou obesidade. Além disso, o aumento da leptina está associado ao risco de câncer de mama com uma diferença média padronizada de 0,96 em uma metanálise de 46 estudos com mais de 13.500 mulheres. O hormônio afeta a biologia do câncer de mama através de uma variedade de mecanismos que resultam em aumento do volume tumoral e metástase em modelos pré-clínicos e clínicos de câncer de mama, incluindo o TNBC.

O TNFα é uma citocina expressa no tecido adiposo subcutâneo (e em menor medida visceral). No tecido mamário saudável, o TNFα contribui para a proliferação celular e ramificação morfogenética. Como uma citocina pró-inflamatória chave, o TNFα também é expresso em monócitos e macrófagos, e os níveis de TNFα no tecido adiposo aumentam 2,5 vezes em indivíduos com obesidade e têm uma forte correlação positiva com a hiperinsulinemia.

Portanto, a obesidade desregula as funções endócrinas e metabólicas do WAT ao promover a transformação pró-inflamatória, que é caracterizada por remodelação do estroma, hipóxia e perfil imunológico alterado. Embora avanços significativos tenham sido feitos na compreensão das relações entre esses processos complexos e interconectados, as contribuições relativas de cada um deles para a fisiopatologia da obesidade ainda não foram determinadas.

Obesidade e função imunológica

A remodelação do tecido adiposo que ocorre com o aumento de peso promove o recrutamento de macrófagos do tecido adiposo tanto nos depósitos subcutâneos quanto viscerais. Essas células clássicamente ativadas (tipo M1) são mais abundantes no tecido adiposo obeso e formam os característicos CLS, chamados assim pela formação de uma rede em forma de anel de macrófagos que rodeiam os adipócitos necróticos, hipertrofiados e moribundos no tecido adiposo mamário e outros WAT.

Esses macrófagos interrompem a sinalização dos adipócitos, aumentam a produção de espécies reativas de oxigênio e promovem a secreção de citocinas pró-inflamatórias. A infiltração de macrófagos e a consequente inflamação do tecido adiposo mamário em pacientes obesas aumentam o risco de carcinogênese mamária.

O vínculo entre obesidade e câncer de mama: disparidades na saúde

Apesar das melhorias na compreensão da complexidade dos fatores que contribuem para a obesidade, juntamente com sua prevalência cada vez maior, pessoas com obesidade continuam enfrentando estigma e tratamento tendencioso no ambiente de saúde.

A etiologia das disparidades raciais na mortalidade por câncer de mama é multifatorial e inclui fatores contribuintes dos determinantes sociais da saúde e do acesso à biologia tumoral e comorbidades. A obesidade é uma consideração importante, dada a associação conhecida com o risco, recorrência e mortalidade em todas as categorias de idade e características do tumor.

Embora existam vários vínculos biológicos entre obesidade e diferenças raciais nos resultados do câncer de mama, a biologia por si só não pode explicar as disparidades persistentes entre idades e subtipos de câncer de mama. A evidência sugeriu que os preconceitos de detecção relacionados à obesidade levam a atrasos no diagnóstico, o que, em última análise, aumenta a mortalidade por câncer em pacientes obesos.

Intervenções dietéticas para interceptar a exacerbação do câncer de mama mediada pela obesidade

A obesidade pode reduzir a eficácia das terapias existentes contra o câncer de mama e aumentar a resistência ao tratamento.

Os pacientes com obesidade têm um maior risco de recorrência após várias terapias endócrinas diferentes, e o IMC de uma paciente no momento do diagnóstico se correlaciona esse ressurgimento. Os efeitos colaterais durante e após o tratamento, incluindo linfedema, também afetam de forma desproporcional as mulheres com obesidade. Além disso, essas pacientes enfrentam um maior risco de complicações decorrentes de mastectomias.

Restrição calórica crônica

A restrição calórica crônica (RC), normalmente definida como uma redução de 10% na ingestão calórica em humanos, é um mecanismo estabelecido para a extensão da vida e da saúde em modelos clínicos e pré-clínicos. Reverte parcialmente algumas das consequências metabólicas da obesidade em ensaios clínicos. Mulheres pós-menopáusicas com maior risco de câncer de mama apresentam melhores marcadores hormonais (estradiol biodisponível, testosterona e insulina) e de adipocitoquinas (adiponectina/leptina relativa, proteína C reativa) de câncer de mama no soro e tecido mamário com perda de peso superior a 10%.

Restrição temporal na alimentação

A restrição temporal na alimentação (TRF), a prática de restringir o tempo de ingestão de calorias, em vez das calorias consumidas, a um período de 8 a 12 horas que se alinha com o ritmo circadiano, é um padrão alimentar emergente que está ganhando rapidamente popularidade científica e cultural. Como os componentes do relógio circadiano interagem com as vias de detecção de nutrientes, padrões alimentares inconsistentes e excesso de alimentação podem alterar a regulação circadiana do metabolismo endócrino e de nutrientes.

Jejum

Na pesquisa clínica, o jejum em humanos é definido como uma suspensão significativa ou total da ingestão calórica por várias horas ou dias. Devido a uma maior viabilidade e melhor adesão em comparação com a RC, o periódico (PF) e o de curto prazo (STF), mantidos por períodos de 2 a 5 dias em humanos, podem fornecer um compromisso eficaz. O efeito sinérgico do PF em combinação com o tratamento do câncer observado em estudos pré-clínicos pode ser devido ao seu efeito sobre os níveis de glicose no sangue, que diminuem mais profundamente em modelos pré-clínicos de PF em comparação com a RC.

Dieta que imita o jejum

A dieta que imita o jejum (DFM) é geralmente muito baixa em proteínas e carboidratos, enriquecida em gorduras insaturadas e micronutrientes, e mantida por um período de dias de forma cíclica. É um regime alternativo ao jejum apenas com água com mudanças semelhantes na resistência ao estresse e na glicose no sangue, mas com maior tolerabilidade e adesão.

Restrição de energia intermitente

A restrição de energia intermitente (IER) é um termo que abrange amplamente e se aplica a padrões recorrentes de jejum, seja rítmico ou arrítmico, nos quais a restrição calórica é alcançada pela redução dos períodos gerais de alimentação em vez do tamanho das refeições. A periodicidade do IER, ao contrário da RC crônica, tem um maior potencial de adesão ao mesmo tempo que mantém reduções comparáveis no peso corporal em pacientes com sobrepeso ou obesidade.

Dieta cetogênica

A dieta cetogênica, composta por alto teor de gorduras, proteínas moderadas e muito poucos carboidratos, adquiriu seu nome em prol da cetogênese: utiliza ácidos graxos, metabolizados como corpos cetônicos β-hidroxibutirato e acetona, em vez de glicose para obter energia.

Dieta Mediterrânea

Há cada vez mais evidências sugerindo que o consumo de um padrão dietético mediterrâneo tem um efeito protetor contra muitas doenças crônicas e cânceres, incluindo o câncer de mama. As características-chave da dieta incluem alto consumo de frutas e vegetais, como verduras de folhas verdes, legumes, nozes e cereais; moderado de peixe e outras carnes; e baixo de doces e ovos. A maioria dos estudos que examinaram o efeito protetor da dieta mediterrânea na progressão do câncer são em grande parte estudos observacionais seguidos de ensaios clínicos randomizados. De forma geral, uma alta adesão a um padrão dietético mediterrâneo está associada a um menor risco de mortalidade por câncer.