Doença hepática gordurosa metabólica associada à disfunção

A doença hepática gordurosa metabólica associada à disfunção (DHGDM) tornou-se um desafio global de saúde, caracterizando-se pelo acúmulo excessivo de lipídios hepáticos (esteatose hepática), que pode levar à inflamação (esteato-hepatite) e à fibrose progressiva. A sua gravidade é influenciada por fatores como suscetibilidade genética, composição nutricional, adiposidade, resistência à insulina, microbioma intestinal e diversos mediadores endócrinos da doença.

Abaixo, o texto explora as complexas interações entre diversos hormônios e a doença hepática gordurosa associada ao metabolismo (DHGDM), com foco em como essas substâncias influenciam o metabolismo hepático, a resistência à insulina, a lipogênese e a fibrose hepática.

O hormônio do crescimento (GH) estimula a produção de fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1). Os efeitos desse fator incluem redução da gordura visceral, diminuição da lipogênese, melhora da resistência à insulina, redução do acúmulo de triglicerídeos e indução da senescência de células estreladas hepáticas, reduzindo, assim, a fibrose.

Reduções no GH promovem acúmulo de gordura intra-hepática, por isso, apresentam maior risco de DHGDM. Terapias de reposição padrão em pacientes com deficiência de GH resultaram em melhorias na função hepática, esteatose e fibrose. Evidências sugeriram que o hormônio pode impactar diretamente a fração de gordura hepática, independentemente da composição corporal.

Em contraste, o excesso de GH não causa esteatose hepática e parece estar associado a níveis mais baixos de lipídios intra-hepáticos, possivelmente devido ao aumento da síntese de ATP hepático. O tratamento com agonistas de receptores de somatostatina ou antagonistas do receptor de GH não afeta características da DHGDM.

Pacientes com DHGDM apresentam níveis séricos e hepáticos mais baixos de IGF-1 e GH, com correlação entre a gravidade da doença e a redução desses hormônios. No entanto, quando há a ausência da deficiência de GH nesses pacientes, a suplementação ou o agonismo do hormônio não é indicado.

Estudos mostram aumento significativo nos níveis de GH após perda de peso, sugerindo uma ligação entre função do tecido adiposo e regulação do hormônio.

Sendo assim, é importante avaliar o eixo GH-pituitário no início e durante o tratamento devido ao papel crítico do GH e IGF-1 nos desfechos da MASH.

Os hormônios tireoidianos são produzidos na glândula tireoide em resposta ao hormônio liberador de tireotropina (TRH), que estimula a produção do hormônio estimulador da tireoide (TSH) na hipófise anterior. Esses regulam o metabolismo basal, o anabolismo proteico e, no fígado, a lipogênese e lipólise. Eles atuam principalmente nos receptores tireoidianos THRα e THRβ, sendo o THRβ predominante no fígado e crucial para a oxidação de ácidos graxos.

O fígado, além de receber sinais hormonais, também expressa receptores para o TSH, que induzem esteatose hepática, e é um dos principais locais de conversão de tiroxina (T4) em triiodotironina (T3), sintetizando as proteínas ligantes de hormônios tireoidianos, como a globulina ligadora de tiroxina.

Hipotireoidismo e tireoidite autoimune estão associados ao desenvolvimento de DHGDM. Níveis mais baixos de T4 e mais altos de TSH correlacionam-se com a progressão da doença e maior estágio de fibrose hepática. O tratamento do hipotireoidismo, mesmo que subclínico, melhora a doença hepática gordurosa. Assim, a levotiroxina foi associada a redução na fração de gordura hepática e melhoria de ascite refratária em cirrose.

No hipertireoidismo, medicamentos como metimazol e propiltiouracil devem ser usados com cautela, pois podem causar lesão hepática induzida por medicamentos.

Embora estudos sobre hipertireoidismo sejam limitados, observou-se que esses indivíduos apresentam menor taxa de DHGDM e menor conteúdo de gordura hepática, apesar de a tireotoxicose aguda poder causar lesão hepática. Caso durante o seu tratamento, haja a indução do hipotireoidismo, pode ocorrer um avanço na progressão da DHGDM.

Agonistas de THRβ, como o resmetirom, mostraram reduzir significativamente o conteúdo de triglicerídeos intra-hepáticos e melhorar aspectos histológicos da DHGDM. No entanto, devem ser usados com cautela em pacientes com distúrbios tireoidianos, uma vez que estimulam THRβ no fígado, induzindo "hipertireoidismo hepático funcional".

Os hormônios adrenais — aldosterona, cortisol e andrógenos — desempenham papéis cruciais na regulação da pressão arterial, homeostase de eletrólitos, resposta ao estresse e lipólise. Enzimas como 11β-hidroxiesteroide desidrogenase-1 e -2 (11β-HSD1 e 11β-HSD2) convertem cortisona em cortisol e vice-versa, enquanto 5α- e 5β-redutase inativam o cortisol, sendo essas enzimas expressas nos hepatócitos. Aldosterona, além de atuar no receptor mineralocorticoide, estimula 11β-HSD1 para gerar cortisol, regulando seus efeitos hepáticos e complicando a relação entre hormônios adrenais e DHGDM.

Com relação ao cortisol, não foram encontrados estudos que associem diretamente seus níveis periféricos com DHGDM. Isso pode refletir diferenças entre os níveis hepáticos e periféricos de cortisol e mudanças na regulação hepática com a progressão para MASH. Na DHGDM, a 11β-HSD1 diminui, reduzindo o cortisol hepático. Em MASH, ocorre o oposto, com aumento do cortisol hepático.

O hiperaldosteronismo primário está associado à DHGDM, e a gravidade da hipocalemia correlaciona-se com a severidade da síndrome metabólica e da doença hepática.

Baixos níveis de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) são comuns em pacientes com MASH avançado, independentemente da resistência à insulina. Uma variante genética de perda de função no gene HSD17B13 está associada a um efeito protetor contra MASH e fibrose.

Apesar da forte conexão entre os glicocorticoides e a síndrome metabólica, as associações epidemiológicas com a DHGDM são fracas. Nenhum estudo envolvendo pacientes com incidentalomas adrenais ou com doença de Cushing não tratada encontrou associação com a doença hepática. Entretanto, existem relatos de caso que liguem o uso desses fármacos em altas doses ao desenvolvimento de MASH, com a melhora após a suspensão do tratamento.

Como resultado desses estudos, a inibição da 11β-HSD1 foi proposta como uma abordagem para tratar DHGDM e MASH em dois estudos, que encontraram resultados divergentes. Stefan et al. (2014) observaram uma redução na gordura hepática nos estágios iniciais da DHGDM, enquanto Yadav et al. (2022) encontraram redução nos níveis de gordura hepática apenas em subgrupos com diabetes.

O antagonismo do receptor mineralocorticoide (espironolactona) apresentou benefícios limitados, com redução de esteatose e melhora da resistência à insulina em pequenos estudos.

Assim, indivíduos em risco de DHGDM /MASH que necessitam de glicocorticoides exógenos devem ser monitorados quanto às alterações nas enzimas hepáticas.

A prolactina, um polipeptídeo sintetizado pela hipófise anterior, possui receptores no fígado, pâncreas e tecido adiposo. A estimulação dos seus receptores inibe a síntese de ácidos graxos no tecido adiposo e reduz o conteúdo lipídico hepático.

É importante ressaltar que estabelecer uma relação causal direta entre prolactina elevada e DHGDM é complicado, pois os seus níveis aumentam com o IMC. Assim, apesar de semaglutida estimular o peptídeo liberador de prolactina, seu principal benefício na doença hepática está associado à perda de peso.

Em mulheres, tanto a deficiência quanto o excesso de prolactina estão associados ao desenvolvimento de DHGDM. Em um relato de caso, uma adolescente de 13 anos com prolactinoma que desenvolveu MASH, revertida após tratamento com cabergolina. Mulheres tratadas com cabergolina podem desenvolver hipoprolactinemia, agravando a resistência à insulina e outros marcadores da síndrome metabólica. Esses efeitos melhoram quando os níveis de prolactina são normalizados.

Nos homens, nenhuma relação consistente foi encontrada entre prolactina e DHGDM. Entretanto, baixos níveis de prolactina foram associados à esteatose em homens com hepatite B.

Não há relatos que relacionem o desenvolvimento de DHGDM com a hiperprolactinemia induzida por antipsicóticos.

MASH ou DHGDM não contraindicam o tratamento de hiper ou hipoprolactinemia. No entanto, em pacientes com essas condições coexistentes, é essencial monitorar e manter os níveis de prolactina dentro do intervalo normal.

O dimorfismo sexual é um aspecto marcante da DHGDM, com evidências crescentes indicando que os andrógenos desempenham um papel protetor contra a doença hepática gordurosa em homens. Estudos mostraram que níveis fisiológicos desses hormônios previnem ou atenuam obesidade, resistência à insulina e outras características da síndrome metabólica.

Em modelos animais, camundongos com deficiência de 5α-redutase ou receptores de andrógenos desenvolvem esteatose hepática, ganho de peso acelerado e resistência à insulina em dietas ricas em gordura. A suplementação de testosterona reverte esses efeitos, reduzindo o conteúdo de gordura hepática. Ademais, a deficiência de andrógenos promove aumento da expressão de genes relacionados à lipogênese hepática. A reposição de testosterona reduz a síntese lipídica e melhora o metabolismo hepático.

Em humanos, homens com hipogonadismo idiopático apresentam maior prevalência de DHGDM em comparação aos controles. A deficiência de testosterona também está associada a maiores riscos da doença hepática, embora o impacto direto desse hormônio na gordura hepática seja difícil de separar do efeito sobre a gordura corporal total. Estudos indicaram que a reposição de testosterona reduz a gordura hepática, melhora os marcadores de síndrome metabólica e diminui o peso corporal.

No entanto, altas doses de esteroides anabolizantes em jovens podem levar à esteatose hepática e toxicidade hepática.

A terapia de privação de andrógenos foi associada a maior risco de progressão da DHGDM e ganho de peso, especialmente em homens tratados para câncer de próstata.

Homens com DHGDM apresentam níveis de testosterona mais baixos em comparação a controles, e essa diminuição nos níveis leva a progressão da doença hepática. Entretanto, estudos sugeriram que esse efeito pode ser mediado por fatores metabólicos, como obesidade e resistência à insulina. Parâmetros de qualidade espermática, como concentração e motilidade dos espermatozoides, são piores em pacientes com DHGDM.

Níveis reduzidos de globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) também estão associados à DHGDM, independentemente do IMC e da circunferência da cintura.

Evidências indicaram que agonistas de GLP-1, como a semaglutida, são seguros em homens com baixos níveis de testosterona, melhorando os níveis hormonais, embora esses efeitos sejam atribuídos principalmente à perda de peso.

Não são recomendadas mudanças na terapia de reposição androgênica em homens com hipogonadismo e DHGDM. Entretanto, para casos da doença hepática de progressão rápida, pode ser necessário investigar deficiências hormonais.

Os estrogênios oferecem proteção contra doenças cardiovasculares e síndrome metabólica em mulheres, e sua deficiência está associada ao desenvolvimento de DHGDM. A deficiência desses hormônios parece aumentar a lipogênese de novo e a captação hepática de lipídios, destacando o papel direto do estrogênio no metabolismo lipídico hepático.

Por outro lado, níveis elevados de andrógenos, como ocorre na síndrome dos ovários policísticos (SOP), aumentam substancialmente o risco da doença hepática, resistência à insulina e obesidade.

Em modelos animais, camundongos com deficiência de aromatase ou submetidos a ooforectomia desenvolvem esteatose hepática, obesidade e resistência à insulina. A reposição de estrogênio restaura o metabolismo lipídico normal, reduzindo o conteúdo de triglicerídeos no fígado.

Mulheres na pós-menopausa apresentam maior prevalência de DHGDM, MASH e fibrose hepática, independentemente de fatores como idade, IMC e circunferência da cintura. As com síndrome de Turner frequentemente exibem enzimas hepáticas alteradas, obesidade e dislipidemia. A reposição de estrogênios reduziu a prevalência da doença hepática e melhorou as enzimas hepáticas, os marcadores de resistência à insulina e síndrome metabólica.

Não são recomendadas mudanças na terapia de reposição estrogênica em mulheres com hipogonadismo e MASH.

O uso de contraceptivos orais e terapia hormonal aumentam o risco de inflamação lobular grave, associado principalmente ao uso de progesterona. No entanto, não há contraindicações para o uso de contraceptivos orais em mulheres com MASLD e obesidade.

Terapia anti-estrogênica, como tamoxifeno e inibidores de aromatase, aumenta a prevalência da DHGDM, mas a progressão para cirrose é rara. A interrupção desses medicamentos pode reverter a condição.

O pan-hipopituitarismo é uma condição que engloba várias disfunções endócrinas individuais. Pacientes com hipopituitarismo podem desenvolver hipotireoidismo, insuficiência adrenal, hipogonadismo hipogonadotrófico e deficiência de GH. Cada um desses hormônios pode, individualmente, impactar a DHGDM, com múltiplos relatos descrevendo o agravamento da doença no contexto de pan-hipopituitarismo.

O papel endócrino do tecido adiposo, embora raramente alvo de agentes investigacionais atuais, é fundamental para a homeostase e está intimamente relacionado à obesidade e à DHGDM. A relação entre os hormônios mais estudados produzidos pelo tecido adiposo, como leptina e adiponectina, e a DHGDM está bem descrita.

A leptina reduz os sinais de fome e aumenta a saciedade por meio da ação no hipotálamo, além de atuar diretamente no fígado promovendo a mobilização de lipídios hepáticos. Em níveis suprafisiológicos, como ocorre na obesidade, está associada a inflamação e fibrose hepática, agravando a progressão de MASH.

Adiponectina possui efeitos antiesteatóticos e sensibilizadores à insulina. Os seus níveis correlacionam-se inversamente com a massa de tecido adiposo e diminuem à medida que a MASH progride. Entretanto, esses níveis podem aumentar quando a gordura hepática diminui, como observado na cirrose avançada ("burnt-out").

Devido à dificuldade em sintetizar adiponectina exógena, estudos focam em estimular sua produção endógena por meio de agonistas de receptores ativados por proliferadores de peroxissomos (PPARs), como o lanifibranor.

Outras adipocinas, como grelina, resistina, proteína 4 de ligação ao retinol, visfatina e proteína de ligação a ácidos graxos de adipócitos, foram identificadas em modelos animais e apresentam alterações em situações de perda de peso e cirurgia bariátrica. No entanto, o impacto da variação nos níveis de expressão periférica ou hepática dessas adipocinas na DHGDH e MASH ainda não está claro.