Doença de Parkinson

Embora a síndrome motora da doença de Parkinson, atribuível à perda de neurônios dopaminérgicos, continue sendo a base do diagnóstico, a doença é um distúrbio neurológico multissistêmico. Os sintomas não motores incluem distúrbios do sono, comprometimento cognitivo, alterações de humor e afeto, disfunção autonômica (constipação, distúrbios urogenitais e hipotensão ortostática) e sintomas sensoriais (hiposmia e dor). Os sintomas não motores — especialmente hiposmia e o transtorno comportamental do sono REM — frequentemente precedem o início dos sintomas motores, o que sugere que tais podem ser prodrômicos. A carga de sintomas progride, contribuindo para o aumento da incapacidade e declínio funcional.

A International Parkinson and Movement Disorder Society publicou critérios diagnósticos clínicos para a doença de Parkinson. Esses se baseiam em características clínicas e são complementados por técnicas de imagem especializadas. Embora nenhum dos instrumentos de imagem possa confirmar o diagnóstico de Parkinson, a visualização do sistema dopaminérgico estriatal (principalmente com o uso de tomografia computadorizada por emissão de fóton único com 123I-ioflupano [SPECT] ou tomografia por emissão de pósitrons com fluorodopa marcada com 18F) pode diferenciar a doença de distúrbios como o tremor essencial.

A ressonância magnética (RM) do cérebro pode identificar alterações nos gânglios da base ou em estruturas infratentoriais que são características de outros distúrbios neurodegenerativos, mas que são distintos da doença de Parkinson, como a paralisia supranuclear progressiva e a atrofia de múltiplos sistemas.

Na autópsia, o acúmulo intraneuronal de proteína α-sinucleína (corpos de Lewy e neuritos de Lewy, coletivamente chamados de "patologia de Lewy") está presente em até 90% dos casos clinicamente definidos de doença de Parkinson, afetando seletivamente núcleos do tronco cerebral, região autonômica periférica e as regiões límbica e neocortical. A perda de neurônios pigmentados, particularmente os da substância negra que produzem dopamina, é considerada outra característica altamente marcante da doença. Embora os critérios diagnósticos clínicos permaneçam úteis, eles têm limitações.

Vários estudos relataram que as taxas de incidência da doença de Parkinson variam de 47 a 77 casos por 100.000 pessoas com 45 anos ou mais e de 108 a 212 casos por 100.000 pessoas com 65 anos ou mais. A incidência da doença tem sido geralmente maior entre pessoas brancas do que entre pessoas negras ou asiáticas, mas a frequência de corpos de Lewy detectados em autópsias — um marco da doença — foi semelhante entre as diferentes etnias. A prevalência do distúrbio é de aproximadamente 572 casos por 100.000 pessoas com 45 anos ou mais. A mortalidade ajustada por idade e sexo foi estimada em aproximadamente 60%.

A doença de Parkinson é considerada ter múltiplas causas, resultantes de fatores genéticos e não genéticos. Os primeiros foram identificadas em aproximadamente 20% das pessoas com a doença (doença de Parkinson monogênica). Inclui variações no LRRK2 (presente em aproximadamente 1 a 2% de todos os casos e até 40% dos casos familiares); GBA1 (presente em 5 a 15% dos casos e mais comum em populações com ascendência judaica ashkenazi ou norte-africana); e VPS35 e SNCA (presentes em <1% dos casos). Variantes de doença de Parkinson herdadas de forma recessiva incluem PRKN, PINK1 e DJ1, que são responsáveis pela maioria dos casos que se desenvolvem em idade jovem. Embora todas as variantes sejam infrequentes, em algumas populações, elas são as causas genéticas mais comuns. A maioria dos estudos genéticos focou em pessoas brancas com ascendência europeia. À medida que as iniciativas globais se expandem, novas associações genéticas podem ser identificadas. Um exemplo é o relato de uma nova variante no GBA1 que representa 39% dos casos de doença de Parkinson em pessoas de ascendência africana.

Em pessoas sem um forte fator de risco genético para a doença de Parkinson, a herdabilidade é estimada entre 20 a 30%, o que sugere uma contribuição de fatores não genéticos. Geralmente, as pessoas têm muitas exposições potenciais ao longo da vida, e, com o que se sabe atualmente, é provável que a combinação dessas exposições com a suscetibilidade genética, em vez de um único fator, determine o risco.

A exposição residencial ou ocupacional a pesticidas ou solventes clorados tem sido associada a um risco dependente da dose de 40% ou mais de doença de Parkinson na maioria dos estudos. Em estudos laboratoriais, esses tóxicos podem causar análogos experimentais da doença— por exemplo, interferindo na função mitocondrial, o que causa perda seletiva de neurônios dopaminérgicos, disfunção motora e outras alterações. Em um estudo de coorte prospectivo, o consumo elevado de produtos lácteos foi associado a um risco aumentado de diagnóstico clínico ou patológico de doença de Parkinson e com concentrações aumentadas de heptacloro no cérebro, um pesticida organoclorado, possivelmente resultante da bioconcentração desse composto no leite.

Alguns, mas não todos os estudos, mostraram uma associação entre uma lesão leve a moderada na cabeça e o início da doença de Parkinson. De forma menos consistente, a exposição a metais, diabetes tipo 2, certos distúrbios inflamatórios e infecções têm presumivelmente aumentado o risco da doença. Um risco diminuído foi associado ao tabagismo, consumo de cafeína e aumento da atividade física. Estudos dos mecanismos associados às variantes genéticas e investigações laboratoriais sobre exposições a tóxicos identificaram anomalias presumíveis que são comuns tanto na doença genética quanto na esporádica, incluindo inflamação, desregulação imunológica, estresse oxidativo, disfunção mitocondrial, agregação proteica, autofagia prejudicada e disfunção do sistema endolisossômico.

Os sintomas motores de lentidão e tremor tendem a ser assimétricos. Eventualmente, a bradicinesia bilateral, rigidez, tremor e distúrbios da marcha e do equilíbrio levam a comprometimento funcional e perda de independência, muitas vezes devido aos efeitos combinados do declínio motor e cognitivo, quedas e fraturas. O curso de progressão é bastante variável.

Os sintomas não motores, incluindo hiposmia, disfunção autonômica e transtorno comportamental do sono REM, precedem a disfunção motora e cognitiva na maioria das pessoas com doença de Parkinson, muitas vezes por décadas. Outras anomalias autonômicas, incluindo hipotensão ortostática, motilidade gastrointestinal prejudicada, disfunção urinária, erétil e termorregulação prejudicada, podem se desenvolver precocemente e geralmente progridem.

As alterações cognitivas, como disfunção visuoespacial ou executiva, podem ser sintomas subjetivos, às vezes precedendo os sintomas motores, e podem ser identificadas por meio de testes neuropsicológicos à medida que a doença de Parkinson progride. O declínio cognitivo se desenvolve em aproximadamente 10% dos pacientes anualmente. A entidade associada de demência com corpos de Lewy apresenta predominantemente características cognitivas e psiquiátricas, como alucinações visuais.

Exercício regular, uma dieta saudável, sono de boa qualidade e a evitação de exposições adversas têm sido associados à redução da mortalidade e fornecem uma base para orientar pessoas com a doença de Parkinson em qualquer estágio. Nenhuma terapia farmacológica disponível atualmente retarda definitivamente a progressão da doença de Parkinson. Intervenções antes do surgimento dos sintomas motores, ou quando apenas evidências biomarcadoras da doença estão presentes, podem aumentar o potencial para neuroproteção. Ensaios focados em mecanismos para eliminar agregados de alfa-sinucleína tiveram resultados mistos até agora, assim como os ensaios direcionados a subpopulações geneticamente definidas com variantes patogênicas em GBA1 ou LRRK2. Investigações provocativas, mas ainda iniciais, sobre o agonista do receptor do peptídeo similar ao glucagon despertaram interesse na área.

O manejo dos sintomas deve, compreensivelmente, ser individualizado para alcançar os melhores resultados, uma vez que a doença de Parkinson se manifesta e evolui de forma diferente de pessoa para pessoa. Uma abordagem multidisciplinar, orientada pela contribuição do paciente e implementada por uma equipe que inclua um neurologista, profissional de saúde mental, neurocirurgião e terapeutas ocupacional, físico e fonoaudiólogo, entre outros, deve ser idealmente introduzida precocemente.

> Sintomas motores

As formulações orais de levodopa são o tratamento principal para os sintomas motores, embora o tremor possa ser menos responsivo do que a bradicinesia e a rigidez em. Se os pacientes não apresentarem resposta, o diagnóstico pode precisar ser reconsiderado. A duração do efeito após uma dose de levodopa (“tempo on”), geralmente de várias horas, começa a diminuir, em média, após 4 anos. Essas flutuações provavelmente são devidas à curta meia-vida da levodopa, à absorção gastrointestinal inconsistente e à degeneração progressiva dos neurônios dopaminérgicos. Estratégias como aumentar a dose total, aumentar a frequência de administração ou adicionar ou trocar para formulações de liberação prolongada são frequentemente usadas para lidar com essas flutuações. Efeitos colaterais comuns relacionados à dose incluem discinesia (movimentos involuntários hipercinéticos), desenvolvimento ou agravamento de alucinações ou problemas comportamentais, hipotensão ortostática e náusea.

Outras estratégias para melhorar os sintomas motores e as flutuações envolvem o uso de agonistas dopaminérgicos, seja como monoterapia ou em combinação com a levodopa, proporcionando o benefício adicional de uma meia-vida mais longa. Os agonistas dopaminérgicos são atualmente usados com menos frequência do que no passado devido ao seu perfil de efeitos colaterais desfavorável, que incluem náusea dependente da dose, sonolência, ataques de sono, distúrbios de controle de impulso e edema periférico. O efeito da levodopa pode ser melhorado com a adição de inibidores da catecol-O-metiltransferase (COMT), ou inibidores da MAO-B, que bloqueiam o metabolismo da dopamina sináptica. Outras medicações não dopaminérgicas, como amantadina e istradefylline, podem às vezes melhorar as flutuações motoras e reduzir a discinesia quando usadas como terapia adjuvante. Medicamentos anticolinérgicos direcionados ao tremor são menos usados atualmente do que no passado porque podem causar agravamento da cognição em pacientes mais velhos.

> Sintomas não motores

Os sintomas não motores contribuem significativamente para o ônus da doença de Parkinson, mas faltam estudos baseados em evidências para orientar o tratamento. Muitos sintomas pioram com o avanço da doença ou com a terapia dopaminérgica. A demência relacionada à doença de Parkinson pode diminuir modestamente em resposta ao tratamento com inibidores da acetilcolinesterase ou memantina, mas apenas a rivastigmina é classificada como clinicamente útil.

A depressão e a ansiedade podem ser tratadas com inibidores seletivos da recaptação de serotonina, inibidores seletivos da recaptação de serotonina-noradrenalina, ou menos comumente, agonistas dopaminérgicos. Sintomas psiquiátricos como alucinações e delírios podem ser tratados com pimavanserina ou com medicamentos antipsicóticos atípicos (clozapina ou quetiapina). Outros agentes antipsicóticos que bloqueiam o receptor D2 da dopamina não são utilizados, pois podem piorar o parkinsonismo. A terapia cognitivo-comportamental e o aconselhamento têm sido estratégias não farmacológicas úteis para o manejo de sintomas psiquiátricos.

Os sintomas autonômicos, incluindo a hipotensão ortostática, podem ser abordados com aumento da ingestão de líquidos, sal dietético adicional, meias de compressão e medicamentos para aumentar a pressão arterial, como fludrocortisona, midodrina ou droxidopa. A dor, que é tipicamente multifatorial, pode ser gerida com a otimização da terapia dopaminérgica, mas a evidência que apoia o manejo da dor na doença de Parkinson continua sendo uma necessidade importante não atendida.

A salivação excessiva pode ser gerida com gotas sublinguais de atropina ou injeções de toxina botulínica nas glândulas salivares. A constipação é gerida com aumento da fibra alimentar, amolecedores de fezes ou laxantes. Distúrbios do sono ou o distúrbio comportamental do sono REM podem ser amenizados com terapia cognitivo-comportamental, melatonina ou clonazepam em baixa dose.

> Abordagens terapêuticas cirúrgicas

A estimulação cerebral profunda (DBS) melhora a qualidade de vida e alivia as flutuações motoras (aumento médio de 3 a 4 horas diárias de "on time") e sintomas que ocorrem na ausência de medicação; também permite uma redução na dosagem medicamentosa (de até 50%). Dado os baixos riscos do procedimento (ou seja, acidente vascular cerebral e infecção) com técnicas modernas e sua eficácia, a DBS é aprovada para uso quando as flutuações motoras se iniciam. O benefício motor pode persistir por até 15 anos.

As opções atuais de neuroestimuladores DBS incluem sistemas de canal único e duplo, com baterias não recarregáveis (vida útil de 3 a 5 anos) ou baterias recarregáveis (vida útil superior a 15 anos). Alguns sistemas incluem software baseado em imagem, permitindo a visualização dos eletrodos em relação à estrutura cerebral alvo e simulação do volume de ativação do tecido para facilitar a programação.

A maioria dos sintomas não motores da doença de Parkinson (comprometimento cognitivo, alterações de humor, apatia e sintomas autonômicos) e alguns sintomas motores (comprometimento do equilíbrio e congelamento da marcha) geralmente não melhoram com o uso de DBS, mas futuras estratégias de neuromodulação podem abordar melhor esses sintomas.

As possíveis complicações da DBS incluem discinesia e piora da fala, marcha e equilíbrio. Em casos raros, a estimulação fora do alvo causa alterações de humor, cognição ou comportamento, que geralmente são modificáveis com ajustes na programação da DBS.

Técnicas mais antigas, como a lesão direta com uma sonda aquecida (talamotomia unilateral ou palidotomia), atualmente são utilizadas apenas em casos raros. Uma abordagem de lesão sem incisão, envolvendo ultrassonografia focalizada de alta frequência guiada por RM, direcionada ao núcleo ventral intermediário do tálamo de um lado, está sendo cada vez mais utilizada para tratar tremores em pacientes com doença de Parkinson. No entanto, essa abordagem pode ter um benefício limitado ao longo do tempo e não trata outros sintomas da doença.

A prevenção da doença de Parkinson continua sendo um foco importante da pesquisa. Serão necessários esforços para abordar as disparidades existentes entre sexo, raça, grupos étnicos, status econômico e localização geográfica, combinados com uma iniciativa global para reduzir a exposição a toxinas ambientais e melhorar os comportamentos de estilo de vida. A identificação de alterações genéticas, especialmente em populações ainda pouco estudadas, trará novos insights.

Os avanços tecnológicos, incluindo telemedicina, podem melhorar o acesso ao cuidado, e a inteligência artificial, avaliações digitais, dispositivos vestíveis e realidade virtual podem, um dia, melhorar o rastreamento, monitoramento e tratamento da doença de Parkinson. Biomarcadores para a α-sinucleína anormal podem distinguir indivíduos com a doença clinicamente definida, demência com corpos de Lewy ou transtorno de comportamento em sono REM de controles saudáveis e de pessoas com outras doenças neurológicas, com alta sensibilidade e especificidade. O teste da α-sinucleína pode permitir a detecção precoce da doença neuronal, proporcionando um caminho para intervenções precoces e estabelecendo uma base para a medicina de precisão.